转自：生物谷

在一项发表于《Cell》杂志的研究中，卡罗林斯卡研究所和斯德哥尔摩大学的研究人员带来了针对2型糖尿病和肥胖患者的创新治疗方案。他们开发的一种新型β2受体激动剂药物，以片剂形式服用，通过激活骨骼肌代谢发挥作用，与GLP-1类药物的作用机制截然不同。

研究人员采用基于配体的虚拟筛选和化学进化方法，开发了一系列具有不同信号特征的β2AR激动剂。这些化合物在增加葡萄糖摄取的同时，最大限度地减少cAMP生成，并在多种细胞系中显示出较低的心脏和肌肉副作用潜力。

他们发现，这些化合物对GPCR激酶GRK2具有选择性偏好，能以GRK2依赖、胰岛素非依赖的方式促进肌肉葡萄糖摄取，并且在多种组织中表现出与GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂不同的代谢调节作用。此外，这些化合物在细胞水平上展现出比现有药物更高的葡萄糖摄取效率。

在动物实验中，该药物在血糖控制和身体成分改善方面表现出色，没有出现GLP-1类药物常见的食欲减退、肌肉质量减少及胃肠道问题等副作用。研究人员通过增强型旁观者生物发光共振能量转移（ebBRET）技术，对β2AR激动剂的信号特性进行了深入分析，发现这些激动剂不仅能激活Gs、G15和GRK2等多种信号通路，还能通过影响细胞内cAMP生成、钙离子动员、葡萄糖摄取和受体内部化等下游效应，实现对代谢过程的精准调控。

一项涉及48名健康受试者和25名2型糖尿病患者的I期临床试验表明，人类对该治疗方案的耐受性良好。受试者没有出现显著的体温、呼吸率变化，也没有出现血液学异常、低血糖、低血钾或其他电解质失衡等严重不良事件。心脏肌钙蛋白I水平始终低于参考范围，表明该药物对心脏安全性较高。此外，该药物在健康志愿者和糖尿病患者中的药代动力学特征相似，具有快速吸收和约10小时的末端血浆半衰期，且口服生物利用度高，主要通过肾脏排泄。

研究人员表示，这种候选药物不仅可作为单一治疗方案，还可与GLP-1类药物联合使用。该候选药物的发现为2型糖尿病和肥胖治疗提供了全新的思路和选择，有望改善数百万患者的代谢健康，提高患者的生活质量。目前，该候选药物已经进入II期临床试验阶段，旨在进一步验证其在2型糖尿病和肥胖患者中的疗效和安全性。

参考文献：

AikateriniMotsoetal,GRK-biasedadrenergicagonistsforthetreatmentoftype2diabetesandobesity,Cell(2025).DOI:10.1016/j.cell.2025.05.042.

（转自：生物谷）