摩尼最初受家庭影响，是犹太化的基督教异端厄勒克塞派（净洗派）信徒。在他十二岁时，自称受到了天使的第一次启示，其思想开始与厄勒克塞派产生分歧。二十四岁时，受到了天使的第二次启示，开始奉神的旨意传播福音，脱离教团，自行创立摩尼教。摩尼一开始就确定了自己创立世界性宗教的主张。“我已选择的宗教要比以往的任何宗教胜过十倍。其一，以往的宗教局限于一个国家和一种语言，而我的宗教则不同，它将流行于每个国家，采用所有的语言，传播至天涯海角。其二，以往的宗教只有当其有纯洁的领袖时才得以存在，一旦领袖去世，他们的宗教就将陷入混乱，戒律和经典都遭到忽视。但我的宗教却由于有活的经典，有主教、传教士、选民和听者，有智慧和著作，将会存在到永远……”“在西方建立教会的，就到不了东方；在东方建立教会的，就没有到西方。而我则希望既到西方，又到东方。东西方都将听到我的使者用各种语言发出的声音，我的使者将在所有的城市中宣明自己的教义……我的教会将遍布所有的城市，我的福音将传遍每个国家。”

摩尼在与净洗派决裂后，与他的两个追随者以及他的父亲前往泰西封，之后又转向东北方向到达冈萨克，在那里他施行神迹治病，得到了当地人的追随，当地国王也接受了摩尼的学说。此后他又来到两河流域的法拉特港，在那里与净洗派辩论、传教，并从此出发前往印度河流域的古印度西北(今巴基斯坦)。

摩尼到达了杜兰（今俾路支斯坦地区），拜访了当地国王。摩尼显现神迹，使一位义人升上空中，并给予了国王洞察力和智慧，向他阐释教义。国王和贵族都接受了摩尼教，并把摩尼视为佛陀。在印度次大陆时，他可能吸收了佛教关于轮回的思想，以及佛教对信徒的组织形式。当摩尼回到波斯后，又派跋帝和弟子约翰到印度河三角洲继续传教，摩尼教教团在印度得到建立。

另一方面，摩尼又派弟子末阿莫向东方传教。末阿莫精通帕提亚语，并与帕提亚贵族熟悉。以末阿莫为首、包含帕提亚王子等人的传教使团到达了贵霜边境、以及木鹿地区，使得当地的许多国王和贵族皈依了摩尼教，并在当地留下了规模庞大的中亚教团。

萨珊王朝的国王沙普尔一世的兄弟卑路斯将摩尼引荐给了他。沙普尔一世对摩尼的宗教思想很有兴趣，对其主张大为赞赏，给予摩尼教徒充分的传教、活动的自由。沙普尔一世曾经多次请摩尼伴随他参与同罗马帝国的战役。沙普尔一世极为看重摩尼的思想，以至于使徒们曾经开玩笑说：“请给我们两个摩尼，一个和使徒们在一起，另一个和沙普尔王在一起。”为了使沙普尔一世方便理解摩尼教思想，摩尼特地用中古波斯文写成概括教义的《沙卜拉干》一书进献给他。

沙普尔一世去世后，摩尼同样得到了继承者奥尔密兹德的庇护。然而奥尔密兹德的统治只持续了一年，继任者巴赫拉姆一世是虔诚的琐罗亚斯德教信徒。他在琐罗亚斯德教大祭司科提尔的影响下，不再实行宗教宽容政策。273年，摩尼打算前往贵霜地区，但受到阻拦，颇为沮丧地回到米希尼，登船前往泰西封。路上，摩尼对信徒作出了自己将会不久于人世的预言。次年，摩尼受到巴赫拉姆一世的传唤，命令他前往贝拉斐的朝廷。1月21日，摩尼来到贝拉斐，在城门口引起了琐罗亚斯德教祭司们的骚动。他们向大祭司科提尔控诉摩尼，科提尔又转告给国王。巴赫拉姆一世对摩尼的思想极为反感，虽然摩尼向他作出自我辩护，但巴赫拉姆一世将其完全无视，并将摩尼投入狱中。

摩尼在狱中口授了“最后的书信”，通过末阿莫之手向教会做了指示，并作出最后的告别。274年，摩尼因其对于琐罗亚斯德教的异端思想而被下令处死。又因他自称是耶稣的使徒，巴赫拉姆一世决定将他钉死在十字架上。其尸身被剥皮、塞以干草，悬挂在贡德沙普尔城的城门口，用以警示摩尼教徒。摩尼死后，其信徒们也遭到残酷迫害。摩尼教由于在波斯帝国内被禁断，其力量逐渐汇聚到乌浒水流域。萨秣建和赭时成为摩尼教东传的重要基地。摩尼被处死后，其信徒有五年时间没有领袖，其后末思信继任成为摩尼教驻美索不达米亚的法主，直到十年后在巴赫拉姆二世的迫害下殉道。

虽然摩尼教教廷圣座在萨珊王朝时期一直驻泰西封，但摩尼教的主要力量则在阿姆河以北的中亚地区。6世纪，由使徒末阿莫创建的中亚教团奉撒特-奥尔密兹德（Sād Ōhrmizd）为首领，与巴比伦教廷分庭抗礼，以电那勿派的名称独立，这种分裂要到7世纪末法主米尔（Mihr）统治时期才结束。阿拔斯王朝时期，大量的摩尼教文献从中古波斯语被翻译成阿拉伯语。然而，摩尼的学说对伊斯兰教徒似乎有一种独特的魅力，引起了阿拔斯王朝统治者的警觉。783年，在哈里发麦海迪的命令下，巴格达成立了针对二神教的宗教裁判所，利用极为残酷的手段消灭摩尼教徒。这一做法在哈里发穆格台迪尔统治时期得到延续，大量摩尼教徒逃亡呼罗珊。呼罗珊萨曼王朝的君主纳速尔二世想要杀掉他们，但在高昌回鹘的压力下不得不停止。11世纪之后，中亚地区摩尼教的活动渐趋减少，而为伊斯兰教所替代。

摩尼在世时，摩尼教已经传入约旦，摩尼也曾派弟子向巴勒斯坦、叙利亚和埃及等地传教。摩尼死后，有大量信徒逃亡到罗马帝国境内，摩尼教思想得到进一步传播。3世纪，埃及亚历山大里亚的基督教主教曾经写信告诫基督徒不要被摩尼教所迷惑。4-5世纪，埃及成为了摩尼教西传的重要中心。以此为基础，摩尼教迅速沿地中海沿岸传至罗马帝国在北非和西班牙领土，从叙利亚传至小亚细亚，再传至希腊、亚得里亚海、意大利和高卢。此时摩尼教不但被基督教视为竞争对手而加以打压，更受到罗马帝国打击。罗马皇帝戴克里先对这种从敌国波斯传来的宗教产生警觉，怀疑摩尼教的渗入可能有波斯的推动。因此，戴克里先下诏命令非洲总督镇压摩尼教，焚烧书籍，抄家，信徒被火刑或是处以强制苦役。

因摩尼教教义也奉耶稣为圣，因此罗马帝国官员不能清楚地区分摩尼教和基督教。君士坦丁于313年颁布米兰敕令，承认基督教为合法宗教，摩尼教在这一时期也得到宽容而有所发展。基督教教父圣奥古斯丁早年是摩尼教信徒，曾经信仰摩尼教达九年之久。这段期间他一面过着污秽的世俗生活，一面希望摩尼教选民能为自己净化这些罪恶。摩尼教对于善恶的解释吸引了他，同时中具凝聚力的教会中亲密氛围也受他喜爱。然而，渐渐他对摩尼教教义有所怀疑，因为摩尼教教义中大量关于宇宙论的神话并不符合当时的科学知识。奥古斯丁企图与摩尼教主教福斯图斯深入探讨教义，但并未得到满意答案。383年，奥古斯丁前往罗马教书，于是他对摩尼教教义更产生疑惑。他不相信摩尼教的宇宙起源论，认为上帝不可能创造恶，因此无法解决恶的起源问题，同时也无力反驳摩尼教徒对圣经提出的批评。次年，奥古斯丁聆听了米兰主教安波罗修的讲道后，对天主教产生好感。386年，奥古斯丁改宗基督教并于次年领受洗礼，395年升任希波主教。从此他猛烈攻击教内其他宗派以及摩尼教，成为基督宗教学术界核心人物。他将摩尼教视为基督宗教极为危险的大敌，大事抨击，先后写出数篇文章攻击摩尼教信仰，甚至根据传言污蔑摩尼教用精液制作圣餐。

因罗马的摩尼教徒颇为活跃，历代教宗都以打击摩尼教为己任。教宗良一世继位不久后就宣称自己得到报告，摩尼教徒在罗马举行淫乱仪式，需要进行全面调查。443年，天主教教会领袖和罗马元老院组织了一个委员会，传唤摩尼教徒。在严刑拷打逼问下，摩尼教徒被迫承认一个摩尼教主教曾经安排一名男青年和幼女进行群交的性交仪式。在此情况下，罗马皇帝于445年发布诏书，对这次调查进行赞扬。诏书命令逮捕摩尼教徒，惩处渎神者，与及追随摩尼教被认为是一种社会罪行。良一世敦促信徒揭发检举身边的摩尼教徒，因为告发这些敌基督不仅是一种虔诚的行为，而且是最后审判时的功德。要注意那些在领圣餐时不饮酒的人，因为摩尼教徒严守戒律。良一世找出了许多隐藏的摩尼教徒，烧毁书籍，没收财产，强迫其忏悔，并逼他们互相检举。罗马帝国东部的基督教教士根据这些情报迫害摩尼教徒，与良一世相呼应。

527年，查士丁尼一世继位标志着严厉迫害异端与异教的开始。他下诏禁止摩尼教徒出现在任何地方，因为这样会玷污所有与他们接触的东西。如果他们与他人在一起时被抓住，则会被就地正法。为了确立宗教迫害的为合理，在帝国官员主持下一场摩尼教徒与基督教神学家的辩论在这一年举行。摩尼教领袖带着脚镣手铐参加了辩论。这场辩论举行了三次，双方都展示了极高的哲学思想，互相之间不能说服。然而君王把这辩论当成作秀，无视了摩尼教的抗争，大量摩尼教徒被处以死刑。

此后，摩尼教徒的活动在帝国内部渐趋消失，摩尼教在西方不复存在。摩尼教一词渐渐演变为基督教内部攻击异己的代名词，基督教神学家只要指责对手有摩尼教思想，便足以致其于死地。5世纪产生的亚美尼亚保罗派持二元论观点，盛行于西亚，9世纪末遭到东罗马帝国女皇狄奥多拉的镇压，10世纪在保加利亚得到发展。10-15世纪间，鲍格米勒派受保罗派影响，同样持二元论观点，反对教会剥削。这一教派继续受到教会迫害，思想为法国的阿尔比派所延续。阿尔比派认为宇宙间有善恶二神，善神创造灵魂，恶神创造肉身，生存目的在于解脱灵魂。他们否认基督是神，否认基督是神之子，否认三位一体，并认为教宗是魔鬼的代言人。1209年，教宗依诺增爵三世组织十字军镇压阿尔比派。法国北部的骑士为掠夺南部财富亦相应教宗号召。这场战争持续四年，阿尔比派被镇压，法国南部遭到很大破坏。1245年蒙茨格尔城堡的陷落标志着阿尔比派的终结，信徒全部殉教身亡。这些教派的二元论观点有类似摩尼教之处，均被天主教方面指责为摩尼教异端。