晚期肺癌，尝试CAR-T治疗

2014年，因反复咳嗽咳血，50岁的张某被诊断为晚期肺癌。经过多轮传统放化疗、靶向治疗后，病情仍未得到有效控制，病人一度都有绝望放弃的念头。

初期，明显控癌发展

2018年，一次偶然机会，在了解到CAR-T治疗（新型细胞疗法）后，张先生决定尝试这种新型治疗方法。经过一系列的基因改造和免疫激活程序后，张先生的肿瘤明显缩小了。

短期内，出现新转移灶

然而，治疗一年后，例行常规复查时，张先生发现了新的转移灶。

经过进一步检查，发现转移病灶部位的肿瘤细胞，携带了与原发肿瘤不同的基因突变。医生怀疑这与CAR-T治疗过程中引发的基因突变有关。无奈之下，只能另寻他法了！

其实，这并不是个例！

CAR-T，引发继发性肿瘤

近日，美国FDA发布了一则关于CAR-T细胞疗法，可能会引发继发性肿瘤的公告。

公告显示，FDA已收到19份，在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法治疗后，患者中出现T细胞恶性肿瘤的报告。

这消息一出，无疑给CAR-T疗法蒙上了一层阴影。

当曾经的“屠龙少年”变成自己屠掉的“恶龙”时，我们要怎么办？

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CAR-T，新型免疫细胞药物

在过去10年来，肿瘤的免疫治疗曾被《Nature》杂志认定为科学突破之首，被科学界和临床医生寄予厚望，有希望彻底改变癌症治疗。

CAR-T疗法则是众多免疫疗法之一，主要是把经过基因编辑后的自体T细胞经扩增后重输回病人体内，从而达到抗癌效果。

迄今为止，全球获批的CAR-T疗法主要用于血液系统肿瘤，主要集中在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等领域。目前FDA共批准了6款靶向BCMA/CD19的CAR-T细胞疗法，中国上市则有4款。

缓解难治性、高复发性肿瘤预后

这些获批的药物也确实改变了一些复发性、难治性疾病的血液系统肿瘤的预后：

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在难治复发急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤方面，抗CD19抗原的CAR-T细胞治疗，缓解率分别可以达到85%-90%和60%以上；

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在多发性骨髓瘤方面，经抗BCMA抗原的CAR-T细胞治疗，缓解率可达75%-80%。

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CAR-T，自身亦成为“恶龙”

然而，虽说CAR-T的创新技术的含金量不假，但另一面却是安全性问题。

其实，CAR-T疗法的不良反应本就不少，是临床试验高风险药物。

最常见的副作用就是——细胞因子释放综合征，以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征。

致癌性副作用

诺华的Kymriah就因此曾吃了一记“黑框警告”，其他CAR-T疗法企业也大多在往降低这两个副作用的发生率方面努力。

但这次FDA指出的问题并不是常见副作用，而是致癌性。

截至2023年12月31日，FDA已发现将近20例接受CAR-T治疗后产生的T细胞癌症病例。

此类癌症包括：T细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞增多症、外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。

在目前有充分数据可查的14个病例中，继发肿瘤发生于CAR-T治疗后2年内，其中约一半发生于治疗后1年内。

报告病例涉及五种CAR-T制剂，但由于病例数量较少，且产品使用情况各异，因此，无法断定上述癌症与任何产品的关联程度。其中一些病例仍在调查中。

另外，FDA也并没有解释CAR-T疗法的致癌机制和原因，只是要求CAR-T疗法的继发性肿瘤风险须在处方信息中做出警告。

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CAR-T治疗继发肿瘤的可能机理

近年来，越来越多的研究开始关注CAR-T治疗与癌症风险之间的关系。

一项最新的全球多中心研究对接受CAR-T治疗的癌症患者进行了长期跟踪调查，结果发现：

1、癌症复发率上升：

研究结果显示，接受CAR-T治疗的患者在治疗后的一段时间内，癌症复发率较传统治疗方式更高。

在接受CAR-T治疗的患者中，约有15%的患者出现了癌症复发，而传统治疗组的复发率仅为8%。

2、基因突变增加：

研究还发现，接受CAR-T治疗的患者中，部分人出现了新的基因突变，这些突变与癌症的发生和发展有关。

这可能与CAR-T治疗的基因工程技术有关，也可能与患者自身免疫系统的异常反应有关。

3、如何平衡CAR-T治疗的利与弊

所有上市的CAR-T有一个共同点：均采用病毒载体引入CAR基因。众所周知，所有采用以病毒为载体的基因治疗，都存在继发肿瘤风险。

因此，CAR-T治疗也不可避免的存在继发肿瘤风险！

尽管CAR-T治疗可能增加癌症风险，但对于当下某些难治性肿瘤来说，未尝不是一种选择，而这类疗法如果能推进到实体瘤，也会对很多晚期癌症患者带来巨大帮助。

其实，各种癌症治疗手段，如化疗、放疗、靶向等也都会增加继发肿瘤风险。

了解利弊，加强监测

CAR-T治疗仍处于发展阶段，对于其长期安全性的数据仍相对较少。在决定是否接受CAR-T治疗时，患者应充分了解其利与弊，并与医生进行深入讨论。

同时，为了降低CAR-T治疗的潜在风险，医生应严格筛选适合接受治疗的患者，并在治疗过程中加强监测。