当夜幕降临，月亮爬上柳梢头的那一刻，忙碌了一天的打工人终于能暂别喧嚣，迎来属于自己的静谧时光。在这稍纵即逝的安宁时刻，不少人会选择尽情沉浸在自己喜欢的事情中，比如把一直想玩的游戏痛痛快快地玩个够，把该追的剧一集不落地追完。就这样，在不知不觉中，时间如流水般悄然逝去，等回过神来，往往已经是深夜了。
长此以往，熬夜逐渐成为了许多人习以为常的生活方式。不少网友还调侃说：“一时熬夜一时爽，一直熬夜一直爽。”然而，无论熬夜时有多么畅快，欠下的睡眠终究是要弥补回来的。即便第二天靠着冰美式来强行提神续命，“熬了个大夜”后那种头脑昏沉、反应变得迟钝的不适感，却依然让人难以忽视。
事实上，这正是身体发出的警示信号——睡眠不足会让人变笨，而且这一说法是有科学依据的。
01经常熬夜会增加患阿尔茨海默病的风险在2022年发表于《PLOS 遗传学》的一项研究中，美国伦斯勒理工学院的研究人员发现了昼夜节律与阿尔茨海默病（AD）发病机制之间存在着紧密且重要的联系。原来，人体内部的生物钟对我们的日常作息有着重要影响，同时，它在大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）聚集体的清除过程中也起着关键作用。而需要我们特别关注的是，这些β淀粉样蛋白聚集体正是引发阿尔茨海默病的关键因素。
为了深入探究这一现象，研究人员把目光聚焦在了骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）上。这类免疫细胞在清理β淀粉样蛋白方面发挥着至关重要的作用。为了更好地进行研究，他们采用了一种特殊的小鼠模型——Per2::Luc C57BL/6J小鼠。这种小鼠经过基因改造后，能够表达一种发光蛋白，通过这种发光蛋白，研究人员就可以追踪昼夜节律的变化情况。借助这种方式，研究人员就能够对巨噬细胞在24小时内对Aβ42的吞噬活动进行监测，也就是观察它们是如何“吃掉”并处理这些有害的蛋白质聚集体的。
研究结果表明，Aβ42的吞噬过程呈现出明显的昼夜节律性波动，在特定的时间点会达到高峰状态，而这一高峰与昼夜节律基因PER2的活跃时期高度吻合。值得注意的是，当研究人员使用缺乏正常昼夜节律机制的小鼠，也就是Per1 - / - Per2 - / - 敲除小鼠进行相关实验时，发现这些小鼠体内的巨噬细胞完全丧失了有节奏地清除Aβ42的能力。这一实验结果有力地证明了昼夜节律在Aβ42清除过程中所起到的至关重要的作用。
为了进一步探究这背后的作用机理，科学家们对巨噬细胞中的转录组和蛋白质组数据展开了更为深入的分析。他们发现，尽管许多参与吞噬作用的基因在转录层面呈现出昼夜性的变化规律，然而在蛋白质水平上，只有那些负责合成蛋白聚糖（PGs）的基因，例如HSPGs和CSPGs相关基因，表现出了显著的日周期性波动。这些特殊的蛋白聚糖具有与Aβ42结合的能力，并且会对Aβ42被清除的速度产生影响。
研究团队还观察到，参与HSPGs和CSPGs合成的酶类活性同样呈现出明显的昼夜节律特征。受此影响，巨噬细胞内的HSPG和CSPG浓度在一天之内会出现起伏变化。有趣的是，当HSPG和CSPG的水平处于较高位置时，Aβ42的吞噬作用反而会有所降低；反之，当HSPG和CSPG水平较低时，Aβ42的吞噬作用则会增强。为了验证这一现象，研究人员运用液相色谱 - 串联质谱技术，对24小时内BMDMs中这两种蛋白聚糖的水平进行了精确测量。测量结果证实，这两种蛋白聚糖确实存在昼夜节律，并且其变化趋势与Aβ42吞噬高峰呈现相反的态势。
这项研究为揭示昼夜节律调节大脑中β淀粉样蛋白清除的具体机制提供了强有力的证据。它意味着，保持良好的睡眠模式以及健康的昼夜节律，对于降低阿尔茨海默病的发病风险可能具有重要意义。此外，该研究还为我们指出了一个潜在的治疗方向，即通过合理调整HSPG/CSPG的水平，来促进Aβ42的有效清除，进而对抗阿尔茨海默病的发展进程。
02睡眠压力对斑马鱼单个神经元突触数量具有调节作用睡眠不足不仅会让我们白天的精神状态欠佳，还可能对大脑中神经元之间的连接——突触的数量产生影响。
2024年，英国伦敦大学学院的研究团队在知名学术期刊《自然》上发表了一项备受瞩目的研究成果，该研究揭示了睡眠量（也就是我们常说的“睡眠压力”）对斑马鱼单个神经元中突触数量的直接影响。这一发现为突触稳态假说（SHY）提供了坚实有力的支撑。突触稳态假说认为，睡眠能够帮助大脑从觉醒后的兴奋状态恢复到正常状态，在此过程中，大脑中的突触会经历增强以及数量上的变化。虽然以往的研究已经间接证明了这一点，但大多聚焦于大群神经元或者小段树突，导致具体的作用机制和范围难以明确。
为了更深入地探究这一现象，研究人员运用先进的体内成像技术，对斑马鱼幼苗展开了细致入微的观察。他们采用了一种改良的转基因系统——FingR(PSD95)-GFP-P2A-mKate2f，该系统能够特异性地标记兴奋性突触的关键成分——突触后密度蛋白95 (PSD95)。借助这一系统，科学家们可以在较长时间内对同一神经元及其突触进行重复拍摄，从而追踪其在睡眠和觉醒周期间的动态变化情况。
研究的重点聚焦于斑马鱼的视顶盖区域。这一区域位于中脑，主要负责处理视觉信息并整合其他感官输入。在遵循正常的光暗循环（14小时光照，10小时黑暗）条件下，研究人员发现了一个稳定的模式：视顶盖神经元上的突触数量在白天（觉醒期）会有所增加，而在夜晚（睡眠期）则会减少。这种变化并非仅仅是对光线变化的简单反应，因为即使在持续光照的条件下，突触的变化也会显著减弱。这表明生物钟在调节睡眠 - 觉醒周期以及随后的突触动态方面发挥着关键作用。
为了进一步探讨睡眠压力的作用，研究人员精心设计了一个温和的睡眠剥夺方案。在这个方案中，斑马鱼幼苗在其正常睡眠时间开始时被保持清醒四小时。结果显示，这样的睡眠剥夺使得后续睡眠显著增加，这暗示了睡眠压力的积累。更为重要的是，经过睡眠剥夺后，在恢复性睡眠期间，突触丢失的速度急剧加快。值得注意的是，即使是那些在常规情况下不符合SHY模式的神经元亚型，在恢复睡眠期间也出现了突触丢失的现象。这有力地表明，睡眠压力是调控突触丢失的重要因素之一。
此外，研究还指出，在高睡眠压力下（例如长时间觉醒后的睡眠），突触丢失的情况最为显著；而在未受干扰的夜晚后半段，突触丢失的情况则最少。而且，低睡眠压力下的药物诱导睡眠，如果没有伴随腺苷水平的提升和去甲肾上腺素张力的降低，是不足以触发突触丢失的。
小结熬夜已经成为许多现代人生活的一部分，无论是因工作需要加班加点，还是为了娱乐放松身心，亦或是其他各种原因，长期熬夜都会对人体健康，特别是大脑功能产生显著的影响。
上述两项研究表明，睡眠不足不仅会直接影响神经元之间的突触数量，还会干扰昼夜节律对β淀粉样蛋白（Aβ）聚集体的清除作用。这种损伤不仅会让我们在第二天感到头脑昏沉、反应迟钝，从长远来看，还会增加阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病几率。
所以，为了我们的大脑健康，一定要重视并养成良好的睡眠习惯呀！
参考文献：
1. Clark GT, Yu Y, Urban CA, Fu G, Wang C, Zhang F, et al. (2022) Circadian control of heparan sulfate levels times phagocytosis of amyloid beta aggregates. PLoS Genet 18(2): e1009994. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994
2. Suppermpool, A., Lyons, D.G., Broom, E. et al. Sleep pressure modulates single-neuron synapse number in zebrafish. Nature 629, 639–645 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07367-3
