寂寂无闻的广生堂突然成妖。在近一个月的时间中，广生堂股价暴涨超220%。撬动股价持续上涨的诱因，正在于广生堂旗下子公司“广生中霖生物”所研发的抗乙肝病毒药物GST-HG141正式进入临床三期。
凭心而论，临床三期距离最终成药仍有极大的不确定性，为何市场愿意给GST-HG141如此高的预期对价呢？这一切还是与“功能性治愈”乙肝的迫切需求密切相关。作为全球乙肝高负担国家，我国有7500万乙肝病毒携带者，任何临床突破皆可点燃百亿级市场的想象力。
可现实却是，乙肝时至今日也没有能够“治愈”它的特效药。
乙肝为何难以攻克？
时至今日，乙型肝炎依然披着神秘的面纱，发病机制尚未完全阐明。
目前主流观点认为，肝细胞损伤并非乙肝病毒（HBV）在肝细胞内复制的直接结果，而是由T细胞毒反应介导。人感染HBV后，会引发细胞免疫与体液免疫应答，同时激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱。这些免疫反应在清除病毒的同时，也导致受感染肝细胞破裂、坏死，即肝病变。
理论上来说，清除乙肝病毒即可实现乙肝治愈，但现实远没有这么简单。乙肝病毒侵入肝细胞后，会形成共价闭合环状DNA（cccDNA）——这种微型染色体结构能在肝细胞核内长期稳定存在，成为无法清除的“病毒库”。现有药物仅能抑制病毒复制，却无法根除cccDNA。即便血液中病毒载量清零，这些潜伏的cccDNA仍可在肝细胞内“休眠”数年甚至数十年，一旦停药便可能死灰复燃，迫使患者终身服药。
其次，病毒与人体免疫系统的博弈加剧了清除难度。
婴幼儿感染HBV时，免疫系统尚未成熟，易形成“免疫耐受”——虽能识别病毒抗原，却主动放弃攻击，任由病毒在肝细胞内繁殖。这种耐受状态可维持数十年，使病毒“和平潜伏”肝脏而无明显炎症。
成年感染者虽能启动免疫反应，但长期病毒暴露会导致特异性T细胞“耗竭”：这些本应清除感染细胞的免疫细胞，表面过量表达PD-1、CTLA-4等抑制性受体，如同被戴“枷锁”，失去杀伤能力。HBV大量分泌的表面抗原（HBsAg）会“迷惑”免疫系统，抑制B细胞产生中和抗体，形成“免疫沉默”循环。
同时，病毒的高变异性构成另一重障碍。HBV的复制依赖逆转录酶，但这种酶缺乏校正功能，导致病毒基因组频繁突变。这些变异不仅能重塑病毒蛋白结构，使药物靶点失活（如核苷类药物耐药突变），更可伪装抗原表位逃避免疫识别。拉米夫定等早期药物就因高达70%的耐药率而逐渐被淘汰。更复杂的是，同一患者体内可能同时存在多种变异株，形成“病毒准种”，如同一个不断进化的“病毒军团”，让单一药物难以全面覆盖。
此外，肝脏微环境的“庇护”进一步强化了病毒的生存优势。慢性乙肝患者肝脏常伴随纤维化，过量胶原蛋白形成的纤维间隔既阻碍药物渗透，又通过低氧、高炎症因子环境稳定cccDNA表达。被病毒激活的枯否细胞分泌大量TGF-β，既促纤维化，又抑制T细胞抗病毒；活化的肝星状细胞释放细胞外基质，包裹感染肝细胞形成物理免疫隔离层，阻碍免疫细胞清除。
这种“病毒-炎症-纤维化”的恶性循环，使乙肝治疗陷入“越治越复杂”的困境，更让乙肝成为“无法根治”的代名词，也不断倒逼乙肝治疗药物在探索中不断破局。
乙肝药物进化史
乙肝治疗历史最早可追溯至二十世纪中叶，其发展脉络与人类对病毒生物学特性的认知深度紧密相关。
在病毒机制尚未明晰的年代，医生面对乙肝几乎束手无策。临床仅有维生素、肝泰乐（葡醛内酯）、肌苷片等护肝药物，它们通过减轻肝脏炎症反应缓解症状，却无法阻止病毒复制。这一阶段实质是“未治疗”状态，药物仅能安抚受损的肝脏，对病毒本身毫无威慑力。
直至1986年干扰素α获批，才开启了抗病毒治疗的新纪元。干扰素通过激活宿主免疫应答实现病毒抑制，却因不足30%的应答率和严重的流感样症状、骨髓抑制等副作用，让多数患者望而却步。1998年首个核苷类药物拉米夫定上市，通过抑制病毒逆转录酶终止DNA链延伸，短期内可将病毒载量降低数万倍，但其1年耐药率高达20%，5年累积耐药率超70%，迫使临床快速迭代出第二代阿德福韦酯。然而，后者抗病毒效力较弱且存在肾毒性，仅能作为补救治疗选择。
2005年恩替卡韦与替诺福韦（TDF）的问世重塑乙肝治疗格局，这两种药物通过强化对病毒逆转录酶的抑制，将HBVDNA阴转率提升至90%以上，五年耐药率低于1.2%。但这类药物仍存在致命缺陷：无法清除肝细胞核内的cccDNA，导致患者需终身服药。即便病毒载量持续检测不到，停药后5年内复发率仍超过50%，而长期用药更伴随肾损伤与骨代谢风险。
在TDF的基础上，吉利德于2016年推出了富马酸丙酚替诺福韦（TAF），通过前药设计精准递送活性成分至肝脏，在保持疗效同时将肾毒性风险压降90%，骨安全性显著提升。然而，即使被外界称为“乙肝神药”，TAF的HBsAg清除率仍徘徊于3%以下，“抑制而非治愈”的局限仍未突破。
面对困境，当前乙肝治疗的理想目标是功能性治愈，即经有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBVDNA持续检测不到，HBeAg阴转（伴或不伴HBsAg血清学转换），残留cccDNA可长期存在，但肝脏炎症缓解、肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。
“功能性治愈”的破局方向，主要依赖于联合疗法与新型药物双轨并行。
siRNA联合免疫调节剂通过降解病毒mRNA解除免疫抑制，同时激活耗竭T细胞，将功能性治愈率从不足10%提升至30%，其中低HBsAg（
评论列表