脊柱关节炎 (SpA) 是一种慢性炎症性疾病，其特征是中轴和/或外周关节炎症的组合。关节外炎症表现也很常见，包括牛皮癣、葡萄膜炎和炎症性肠病（IBD）。人们很早就认识到SpA具有高度遗传性。家庭研究是研究遗传因素对疾病影响的有力工具。这篇综述旨在总结家族研究给SpA遗传学领域带来的影响，从遗传流行病学研究到最新的罕见变异分析。它还强调了SpA家族史对于帮助诊断和检测患有该疾病的高风险患者的潜在意义。
1. SpA的遗传流行病学
用于估计遗传对疾病易感性影响的传统方法依赖于家庭研究，图1总结了三个连续步骤。
1.1. 第一步：疾病是否会在家庭中聚集？家族聚集研究（图1A）
疾病的家族聚集是潜在遗传倾向的第一级证据。聚合研究比较了受影响者患疾病的风险与普通人群的风险。表1总结了 SpA 的研究结果（其中大多数涉及强直性脊柱炎，该疾病的典型形式）。所有这些研究都表明，SpA 患者的一级亲属中疾病复发的风险很高，从17到82人不等，高于大多数复杂疾病。
1.2. 第二步：家族聚集与遗传或环境因素有关吗？双胞胎研究（图1B）
家族聚集可能与遗传或环境因素有关。遗传力是指由于遗传因素导致的性状变异的比例，可以通过双胞胎研究来估计。事实上，同卵双胞胎 (MZ) 共享环境和遗传因素，而异卵双胞胎 (DZ) 共享环境因素，但仅共享50%的基因组。两项关于 AS 的研究已经估计了基于双胞胎的遗传力。两者都发现，与异卵双胞胎相比，同卵双胞胎的一致性率更高，遗传力估计在63%和97%之间。
1.3. 第三步：遗传易感性是如何遗传的？分离分析（图1C）
由于存在许多潜在的混杂因素（遗传异质性、确定偏差和不完全外显率、环境因素），对于 SpA 等复杂疾病来说，下一步可能是最具挑战性的。Brown 等人根据不同类别的相关个体的复发风险。测试了几种传播模型并得出结论，最适合的模型是具有基因座之间乘法相互作用的三到九个基因座模型。
隔离分析还表明，疾病传播存在性别偏见，与受影响父亲的孩子相比，受影响母亲的孩子患 SpA 的风险更高，可能仅限于SpA传播给女儿。这种传播偏差可以用 SpA 女性先证者较高的遗传负荷来解释。然而，在 van der Linden 等人最近的研究中，通过多基因风险评分评估的遗传负荷在男性和女性中是相似的。这种性别偏见也可能与肠道微生物群有关，肠道微生物群部分遗传自母亲。
基于家族的设计传统上用于识别易感性遗传因素，特别是在单基因疾病中也适用于具有高遗传力的多基因疾病，例如 SpA。
2. 与 SpA 相关的常见变异的识别
2.1. 连锁分析
连锁分析多年来一直用于识别疾病易感性的遗传因素。利用减数分裂重组，他们寻找与家族内疾病表型共分离的染色体片段。尽管这种方法可以识别导致许多孟德尔疾病的突变，但它在复杂疾病中不太成功。
在 SpA，三项使用微卫星的连锁研究发表于90年代。在所有这些区域中，主要组织相容性 (MHC) 区域是连接最好的区域。然而，除了MHC之外，只有另外两个基因座达到了显着性阈值：一个位于 AS 中的16q，另一个位于SpA中的9q31-34。最近的连锁分析使用高密度 SNP 面板，确定了一个与13q13上的SpA显着连锁的新基因座。然而，尽管标记密度越高，疾病间隔不能限制在小于1.4 Mb，置信度高。
2.2. GWAS时代
随着单核苷酸多态性（SNP）基因分型微阵列的发展，连锁研究已逐渐被搁置，转而支持病例对照全基因组关联研究（GWAS）。迄今为止，AS GWAS 已鉴定出 MHC 区域之外的50个易感区域。家族方法也可以应用于遗传关联研究。然而，SpA上只发表了一篇基于家族的 GWAS，报告了与 MAPK14 的内含子SNP接近全基因组意义的关联。最近，人们对基于家族的方法重新产生了兴趣，因为它能够检测罕见变异关联。
3. 与 SpA 相关的罕见变异的鉴定
3.1. 罕见变异对 SpA 易感性影响的证据
如前所述，通过GWAS鉴定的SpA易感位点数量已达到50个。然而，所有这些位点与HLA-B27一起解释了不到30%的疾病遗传性。已经提出了几种假设来揭示缺失的遗传性，包括罕见变异的参与。事实上，GWAS依赖于这样的假设：低外显率的常见变异是常见疾病遗传性的主要贡献者。然而，“罕见变异假说”出现于20世纪90年代末，认为遗传易感性的很大一部分可能是由于外显率相对较高的罕见变异所致。
全基因组基因分型方法的发展为使用不相关对照中的 SNP 数据估计遗传力提供了可能性。基于SNP的遗传力评估仅检测所用 SNP 微阵列中存在的常见变异的累加效应。因此，预计它会低于基于双胞胎的遗传力，两种评估之间的差异反映了未包含在微阵列中的罕见变异的贡献或非加性效应（图2）。在 AS 中，使用免疫芯片阵列的所有SNP，基于SNP的遗传力估计为 60.8%。与基于双胞胎的遗传力评估的差距表明免疫芯片阵列未捕获的罕见变异可能有所贡献。
3.2. SpA 易感性的罕见变异
调查罕见变异与SpA关联的研究仍然很少，尽管其数量正在逐渐增加。其中大多数将基于家族的设计与下一代测序相结合。事实上，在罕见变异的背景下，经典的病例对照研究通常功效有限，尤其是在全基因组水平上。另一方面，以家庭为基础的方法有几个优点。首先，在家族内将感兴趣的变异与所研究的表型共分离，有利于变异过滤过程。家庭研究对于人群分层也更加稳健，这是一个重要的问题，因为罕见变异更容易具有人群特异性。
表2总结了SpA罕见变异研究的结果。一个引人注目的观察结果是，无论是研究之间还是 GWAS 命中，相关变体或其相应基因都缺乏重叠。另一点需要强调的是大多数验证尝试都失败了。事实上，罕见变异的分析比常见变异更具挑战性，并且大多数关联分析不足以检测罕见变异关联。事实上，唯一重复的关联是 RNF123 (Lys132Asn) 中的关联。
已经提出基于基因的关联测试来克服这种功率问题。然而，以基因为中心的方法更加昂贵，因为与仅对少数选定变体进行基因分型相比，它们需要对大量个体的整个基因进行测序。验证罕见变异参与的另一种方法是证明其有害影响，这可能由用于预测变异致病性的计算工具所暗示。然而，这些预测不应被视为致病性的明确证据，并且通常需要实验证据才能得出变异致病性确实的证据。例如，刘等人。研究表明，RNF123中罕见的 Lys132Asn 突变会减弱单核细胞形成破骨细胞的能力。在 O'Rielly 等人的研究中，使用圆二色光谱法，SEC16A缺失与蛋白质结构的修饰相关。然而，SEC16A结构修饰对SpA发病机制的假定影响尚未得到证实。
为了提高其功效和可靠性，未来需要更大规模地进行罕见变异的家族研究，并借助全基因组测序扩展到非编码变异。它们还应该得到大型复制队列和功能研究的支持，以促进结果的验证并阐明将它们与疾病联系起来的机制。
4.疾病风险预测
家庭研究也可能改善诊断和转诊策略。此外，它们还可以早期识别出 SpA 高风险个体，从而有助于在最早阶段捕获疾病的自然病程。
4.1. 阳性家族史对诊断和“转诊策略”的兴趣
SpA 的诊断具有挑战性，并且常常延迟数年。这可能是由于疾病症状的低特异性和缺乏准确的生物标志物所致。由于 SpA 患者的亲属患疾病的风险增加，SpA 阳性家族史 (PFH) 可被视为 SpA 的危险因素，特别是对于慢性背痛 (CBP) 患者。为了尽早诊断中轴型脊柱关节炎 (axSpA)，Rudwaleit 等人。提出了一种通过评估各种 SpA 特征的似然比而开发的诊断算法 。
结果表明，除了 CBP 之外，至少还需要两个或三个 SpA 特征才能高度可信地确定 axSpA 的诊断。在此算法中，AS、反应性关节炎 (ReA)、炎症性肠病 (IBD)、银屑病或急性前葡萄膜炎 (AAU) 的 PFH 与 6.4 的阳性似然比相关，高于 CBP 的炎症特征 (3.1)或 CRP 升高 (2.5) 但低于 HLA-B27 阳性 (9.0) 或 MRI 骶髂关节炎 (9.0)。
一致地，PFH 是所有经过验证的 SpA 分类标准集的一部分，包括 ASAS 小组提出的最新标准集。根据 ASAS 定义，它对应于一级或二级亲属中的任何 AS PFH、急性前葡萄膜炎 (AAU)、反应性关节炎 (ReA)、IBD 和/或银屑病。然而，这个定义受到了最近几篇出版物的挑战。首先，并非 ASAS-PFH 中包含的所有表现都具有相同的判别值。事实上，Ez-Zaitouni 等人。在两个疑似 SpA 的欧洲CBP队列中表明，AS或AAU的PFH与满足ASAS axSpA标准呈正相关，而 ReA、IBD 或银屑病的 PFH 则没有发现这种关联。
此外，二级亲属家族史的价值仍不清楚，特别是对于牛皮癣等相当频繁的表现。当 HLA-B27 存在时，将 PFH 作为分类或转诊策略的独立标准的相关性也受到质疑，因为这两个变量高度相关。事实上，HLA-B27阳性和SpA PFH在 Amor 等人的分类标准中被认为是多余的。这些担忧可能有理由完善PFH本身的概念及其在疑似SpA背景下的地位，以增加其未来的价值。然而，应该指出的是，当前的定义仅在所谓的中轴 SpA (axSpA) 的背景下进行了评估，在提出任何调整之前，还需要外周 SpA 的额外数据。
4.2. 利用阳性家族史筛选 SpA 高危人群
正如类风湿性关节炎等其他免疫介导疾病所证明的那样，SpA在其病程确立之前可能会出现以非特异性症状为特征，但没有明显的生物或影像学炎症迹象的早期阶段。
在如此早期阶段对患者进行识别和筛查将为预防该疾病的全面表现提供干预的可能性。PreSpA 队列已启动，旨在前瞻性研究18至40岁之间 HLA-B27 阳性 AS 患者看似健康的 FDR 中 SpA 的临床、生物学和影像学特征的发展。该队列的基线数据表明，高达 30% 的人已经出现提示 SpA 的临床体征和/或影像学异常，HLA-B27 阴性和阳性 FDR 之间的分布相等。经过一年的随访，6% 的 FDR 出现明确的 axSpA，主要发生在 HLA-B27 阳性个体和基线时患有炎症性背痛的个体中。该队列的进一步随访正在进行中，将有助于确定哪些特征对于预测 SpA 进展最有用。
PreSpA 队列的结果最近已得到瑞士强直性脊柱炎患者协会队列中进行的另一项为期35年的研究的部分证实。事实上，在最初被认为是健康的 HLA-B27 阳性 FDR 中已经发现了未被注意到的“隐藏”axSpA。此外，HLA-B27 阳性 FDR 患者发展为 axSpA 的比例 (25.9%) 显着高于 HLA-B27 阴性 FDR 患者 (3.4%)。然而，在该队列中，IBP 的发生并未被确定为 axSpA 后期发展的可靠预测因子。
5.结论
家族研究在 SpA 遗传学研究的最早阶段至关重要。他们帮助建立了其强大的遗传力并模拟了疾病的传播。如果说病例对照 GWAS 迄今为止在识别与 SpA 相关的遗传因素方面是最成功的，那么基于家族的设计仍然非常有用，特别是在识别罕见变异关联方面。
