引言
近年来，研究人员们开发了一种基于生物标志物（biomarkers）的创新性血液检测方法，用于帮助诊断双相情感障碍（bipolar disorder）。这一开创性技术在医学领域引起了广泛关注，特别是因为其可能将确诊时间从数年缩短至数周。然而，这种检测的有效性和可靠性也引发了部分研究人员的质疑。11月6日Nature “Blood test could help diagnose bipolar disorder — but some researchers are sceptical”深入探讨了该血液检测的背景、潜在应用价值，以及科学界的争议。
双相情感障碍是一类以情绪波动为主要特征的精神疾病，患者表现出狂躁（mania）和抑郁（depression）之间的反复交替。据统计，全球约有4000万人受此病困扰。当前的诊断过程往往需要患者与精神科医生进行多次会面，确诊平均需要7至10年之久。在此过程中，由于症状的复杂性和多样性，患者常被误诊为抑郁症等其他精神疾病，从而接受了不适当或无效的治疗，严重影响生活质量。
为了解决这一诊断难题，法国初创公司Alcediag开发了一种名为EDIT-B的血液检测，旨在通过测量RNA编辑（RNA editing）过程中的细微差异，帮助区分双相情感障碍与抑郁症。EDIT-B于2023年3月在法国获得监管批准并上市，随后于10月在意大利也获得了批准并投入使用。Alcediag声称，这种检测方法能够在误诊发生之前进行早期诊断，从而帮助患者更早地接受适当的治疗。
RNA编辑与双相情感障碍的关联EDIT-B检测的核心原理基于RNA编辑这一重要的分子调控过程。RNA编辑是指在RNA转录后通过化学修饰改变RNA序列，从而调控基因表达并影响神经系统功能的过程。近年来的研究表明，RNA编辑异常可能与多种疾病相关，包括自身免疫疾病、癌症以及某些精神疾病。Alcediag的研究团队在初步研究中发现了与RNA编辑相关的8个基因，这些基因在健康人群和抑郁症患者之间表现出显著差异。其中有6个基因在抑郁症患者与双相情感障碍患者之间也存在不同的变化模式，从而形成一种独特的生物标志物组合，这正是EDIT-B用来区分这两类患者的基础。
据Alcediag的联合创始人兼首席科学官Dinah Weissmann介绍，EDIT-B通过一种人工智能（AI）算法来识别这些特定的生物标志物组合并进行分类。在2022年开展的一项研究中，该算法在410名参与者中准确地区分出160名抑郁症患者和95名双相情感障碍患者，显示出83%的较高准确率。
这一发现的意义在于，双相情感障碍的确诊往往被延误，错失最佳治疗时机导致患者痛苦加剧、生活质量严重下降。EDIT-B的应用能够在更早的阶段识别双相情感障碍，从而使患者可以迅速接受正确的药物和心理干预，减轻症状对日常生活的影响。
自EDIT-B在法国和意大利商业化应用以来，已有约80名患者接受了此检测，反馈普遍积极。Weissmann还提到，有患者在接受检测并获得结果后调整了药物治疗，效果显著，表示“感觉恢复了正常生活”。这种反馈凸显了精准诊断对于选择合适治疗方案的重要性。
血液检测的优势与潜在风险对于许多双相情感障碍患者而言，能够更快速和精准地诊断意味着他们可以在正确的时间接受到正确的治疗。正如FondaMental基金会的精神科医生Marion Leboyer所言，“合适的药物、合适的时间”对这些患者至关重要。早期的干预不仅能够改善患者的生活质量，还能降低双相情感障碍与其他合并症之间的相关风险，例如药物滥用和自杀风险。
然而，血液检测的不准确也可能带来不良后果。法国国家健康与医学研究所（INSERM）的精神科医生Boris Chaumette指出，错误的血液检测结果可能导致误诊或漏诊，进而影响患者的治疗策略。如果患者因检测结果不准确而接受错误的药物治疗，可能会产生严重的不良反应，甚至加重症状。
尽管目前尚无证据表明EDIT-B检测导致了误诊，但Chaumette及其他研究人员对其研究方法提出了质疑。比如，2022年的研究样本量较小，且所有参与者在研究期间均服用了药物，这可能对某些生物标志物的水平产生影响。Chaumette表示：“在一个包含多个变量且样本量有限的数据集中使用算法进行分类时，不可避免地会找到某些共性，这些共性可能并非疾病的真实特征，而是药物的影响。”
此外，药物对RNA编辑的影响也是目前精神医学研究中的一个热点问题。不同类型的抗抑郁药物和情绪稳定剂如何影响RNA编辑过程，以及这种影响如何与患者的临床症状关联，仍是未解的科学问题。针对这一质疑，Weissmann回应称，研究中的双相情感障碍患者和抑郁症患者所服药物种类不同，如果算法仅基于药物效果进行分类，那么其结果应是按治疗类别进行的分类。此外，研究还显示，尽管药物控制了症状，但这些患者的生物标志物特征仍与健康对照组不同，这表明药物仅抑制了症状，并未改变疾病的根本生物学标志。
科学界的质疑与验证问题除了样本量问题，科学界还对EDIT-B检测缺乏独立验证表示担忧。目前，Alcediag尚未公开其算法的详细代码，导致其他研究人员难以验证其研究结果。此外，在初次试验后的后续研究中，Alcediag对检测方法进行了一些调整，例如在最新的研究中去除了最初组合中的一个生物标志物并添加了三个新的生物标志物。这些变化导致测试性能的不一致，法国国家健康管理局（HAS）因此拒绝了Alcediag关于法国医保报销的申请。HAS评估部门负责人Cédric Carbonneil表示，由于三种版本的性能存在差异，且缺乏选择某一版本的明确依据，因此他们无法批准报销申请。
Chaumette等研究人员希望在该检测方法推广至患者之前，能够有更多大规模的研究支持，并希望Alcediag公开其技术以便独立研究团队重复实验结果。“如果在没有足够验证的情况下迅速商业化，并对所有内容申请专利而不公开，那么这一技术就会变得不透明，”Chaumette强调。科学技术的进步需要在严谨的验证和开放的学术环境中进行，只有这样才能真正为患者带来益处。
验证过程中的另一大挑战是测试方法的稳定性和可重复性。生物标志物的检测本身受到许多外部因素的影响，包括样本处理方式、实验环境以及患者的个体差异。在这种情况下，确保检测方法在不同条件下都能获得相似的结果是十分重要的。这也正是研究人员们对于EDIT-B的研究提出更高要求的原因。
尽管面临科学界的质疑，EDIT-B血液检测的前景依然备受期待。Alcediag表示，已有数百名参与者加入了新的临床试验，计划于明年公布新的研究结果。如果这一血液检测方法能在大规模临床试验中证明其有效性，它将为双相情感障碍的早期诊断带来革命性的变化。通过及早区分双相情感障碍与抑郁症，患者能够更快地获得适合的治疗，从而减少因误诊带来的痛苦和经济负担。
此外，这一检测也可能为其他精神疾病的早期诊断提供借鉴。随着对生物标志物研究的深入，未来可能会诞生更多基于血液检测的精神疾病诊断工具。这些工具的应用将显著提高精神疾病的诊断效率，推动个性化医疗（personalized medicine）的发展，使每位患者都能够依据其独特的生物学特征接受最适合的治疗。
除了双相情感障碍外，RNA编辑在其他神经精神疾病中的作用也引起了广泛的关注。例如，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）等神经退行性疾病中，RNA编辑的异常同样被认为是疾病进展的重要因素。通过深入研究RNA编辑在这些疾病中的作用，研究人员们希望找到更多特异性的生物标志物，从而开发出相应的诊断工具。这意味着EDIT-B这样的血液检测不仅有助于双相情感障碍的诊断，还可能成为未来精神疾病诊断的新范式。
2022年的研究表明，EDIT-B不仅能够区分双相情感障碍和抑郁症，还能通过RNA编辑标志物的变化模式预测患者未来的症状发展。Alcediag计划未来扩大样本量，并通过与其他研究机构合作以验证这些发现的稳定性。随着临床试验的不断推进，更多数据将用于优化算法，进一步提高检测的准确性和临床适用性。
值得一提的是，EDIT-B的应用不仅限于诊断，还可能在疾病管理和治疗监测中发挥重要作用。通过反复检测患者的生物标志物水平，可以评估治疗的有效性，并根据患者的生物学反应调整治疗方案。这种动态的监测方式为实现个性化治疗提供了新的可能性，也为患者的长期管理带来了更多希望。
然而，科学进步必须建立在严谨的科学验证和透明公开的基础之上。只有通过大规模、独立的研究验证，才能真正确保这一技术的安全性和有效性，赢得医学界和患者的信任。在这一过程中，科研人员、企业和监管机构的共同努力至关重要。
参考文献
Landon A. Blood test could help diagnose bipolar disorder - but some researchers are sceptical. Nature. 2024 Nov 6. doi: 10.1038/d41586-024-03616-7. Epub ahead of print. PMID: 39506171.Salvetat, N. et al. Transl. Psychiatry 12, 182 (2022).Salvetat, N. et al. J. Affect. Disord. 356, 385–393 (2024).责编|探索君
排版|探索君
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