介绍

掌跖脓疱病 (PPP) 涉及皮肤慢性炎症，影响0.1%的人口，男女比例约为1:2，30岁至30岁年龄段的发病率较高。PPP涉及自身免疫发病机制，这最终与疾病的全身性质有关。这个事实强调了疾病的异质性以及优化其管理的必要性。

许多PPP治疗，包括外用皮质类固醇和环孢素，都是针对免疫系统的。PPP免疫发病机制的一个重要驱动因素包括促炎细胞因子，如白细胞介素 (IL)-23。IL-23由树突状细胞、巨噬细胞和B细胞产生。这些都是有吸引力的治疗方法目标，并相应地IL-23抑制剂（IL-23i；guselkumab；GUS）等生物制剂已成为治疗PPP的重要工具。PPP的最佳管理需要早期诊断、监测疾病活动并采用有效且安全的疗法进行治疗。近年来，针对PPP的治疗出现了靶向治疗，生物制剂如IL-23抑制剂（IL-23i）。尽管近年来进行了许多随机对照试验（RCT），但迄今为止还没有明确指示哪些治疗有效或无效。在这里，为了找到PPP的有效治疗方法，我们进行了系统回顾和网络荟萃分析，评估了随机对照试验的主要结果，包括治疗PPP患者的生物疗法。本系统评价和网络荟萃分析的主要目的是描述治疗对PPP的影响。

材料和方法

遵循系统评价和荟萃分析 (PRISMA) 声明的首选报告项目的建议（如适用）。研究方案可在 PROSPERO 网站 (CRD42022345205) 上获取。

合格

根据人口、干预、比较和结果 (PICO) 框架进行文献检索，建立研究资格标准。人群被定义为患有以下疾病的成年（18岁）患者BP以及所有制剂和治疗持续时间中的任何局部、口服或生物疗法的干预。 比较剂是相同的药物（不同的剂量或方案）、任何不同的药物或安慰剂。 研究质量使用美国预防服务工作组的随机对照试验质量评级标准进行评估。 仅纳入根据这些标准被认为“良好”或“公平”的研究。

搜索策略

2022年7月10日，使用六个电子数据库（PubMed/MEDLINE、Cochrane 系统评价数据库、Cochrane Library/Embase、Web of Sciences、CINAHL、Scopus）进行数据库检索，过滤器为“PPP”、“临床试验” 、“随机”和“双盲”，没有日期限制。检索仅限于用英语撰写的临床试验。我们手工检索了所包含文章的参考文献列表，以查找任何其他相关研究。

研究筛选

文章的标题和摘要最初由 TF 和 AY 使用我们预定的标准独立筛选以纳入（第一阶段）。一百八十九文章被排除，因为它们不是临床试验或不是 PPP。然后，TF 和 AY 以盲法方式对选定文章的全文进行独立评估（第二阶段）。由于缺乏主要终点，六项试验被排除。作者之间的分歧通过协商一致解决。

数据提取

两位作者（TF 和 AY）独立提取数据并进行合成。提取的数据经过三次检查以保证准确性。我们提取了研究特征的数据（设计、参与者年龄和性别、纳入/排除标准、样本量和研究持续时间）；比较组（安慰剂或常规护理）；结果测量（PPPASI 和 PPPASI-50）；干预类型；分析方法（意向治疗或符合方案分析）；和学习完成率。使用牛津循证医学中心量表评估每篇纳入文章的证据水平。评估中的任何分歧均通过讨论解决。

结果

我们的主要结果是PPPASI评分相对于基线的变化。我们的次要成果是PPPASI-50的成就。PPPASI-50表示PASI分数较基线降低50%或更多。

偏见风险

我们通过考虑随机序列生成、分配隐藏、参与者盲法、医疗保健提供者盲法、结果评估者盲法和研究流失来评估所选随机对照试验的偏倚风险。

统计和网络荟萃分析

EZR (Easy R)® 用于统计计算和图形的R免费软件环境 (https://www.R-proje ct.org/) 用于统计分析。计算汇总统计平均差 (MD) 或比值比 (OR)，并将 PPPASI相对于基线的变化或达到PPPASI-50的百分比与安慰剂组进行比较。为了进行网络荟萃分析 (NMA)，采用了固定效应和随机效应模型，并接受随机效应模型来对PPPASI相对于基线的变化或实现的PPPASI-50的百分比进行更保守的估计将所有直接和间接证据汇集在一起。使用具有95%置信区间 (CI) 的MD 或OR来评估比较。森林图是使用每项研究的汇总MD或OR生成的，对于合并的MD或OR，p < 0.050 被认为具有统计显着性。该应用程序基于所描述的方法框架，该框架考虑了六个领域：研究内偏差、报告偏差、间接性、不精确性、异质性和不连贯性。

结果

系统文献综述

图1显示了包含文献综述结果的详细流程图。从数据库中总共检索到240篇参考文献。去除重复后，根据标题和摘要筛选了201条引用；189被排除在进一步分析之外。第二阶段共筛选了13篇全文，其中6篇被排除。总共全文分析中包含了七次引用。这些引文包括七项随机对照试验。所有研究的质量都很好，证据级别为1b。对于NMA，仅包括报告PPPASI、PPPASI-50的研究。表1列出了 NMA中包含的研究。总共确定了7项RCT，其中包括7种治疗方案：(1) 阿利维A酸，(2) 马沙骨化醇，(3 和4)GUS 100 mg 或 200 mg， (5) 阿纳白滞素(6) Spesoli-mab (Spe) 300 或 900 mg和 (7) RIST4721。

表1列出了纳入试验的总结特征。 临床试验已在从亚洲到欧洲和美国的多个地区进行。进行这些研究的年份差异很大，从2016年到2021年，样本量也有很大差异，从15到188个。药物通过多种途径给药，包括局部、口服、皮下或静脉注射，并且间隔时间不同，范围从每天到间隔8周。

掌跖脓疱病的严重程度由大多数人评估皮肤科试验中使用的工具——PPPASI 和 PPPASI-50。PP-PASI结合了PPP病变严重程度的评估（皮损的平均发红、脓疱病和鳞屑）和受影响的区域变成一个分数。PPPASI常见报告为相对于基线的改进百分比，PPPASI-50，意思是改善50%。结果系统评价，包括报告 PPPASI 的 RCT 或PPP患者的PPPASI-50列于表1。1临床试验没有描述 PPPASI，因此它不能用于-并入 NMA。

网络荟萃分析：结果与安慰剂

对两种结果进行了网络荟萃分析：PPPASI 和 PPPASI-50。纳入的研究如表 1 所示。PPPASI 和 PPPASI-50 的网络图包含在图2a和3a中，作为这两个 NMA 的网络图示例。网络荟萃分析结果的森林图如图2b 和3b所示。最佳治疗的概率包含在图2c和3c中。所有治疗均根据其排名进行排序。对于每种处理，计算所有比较的单尾p分数，并将每个 (1−p) 的平均值定义为 p 分数，用于对处理进行排名。作为 PPPASI 网络荟萃分析中的一个警告，Spe300 被排除在分析之外（arm），因为它的 MD 比 PLB 更差，并且如果包含在分析中，NMA 将无法很好地工作。

图2和图3显示了使用安慰剂作为比较剂的NMA结果。所有治疗均根据其排名进行排序，并附有MD或 95% CI 与 PLB 比较。图2b、c和3b、c还显示了最佳治疗的排名。GUS 100 mg 被认为是 PPP 患者最有效的治疗选择。首先，与 PLB 相比，它具有最有利的 MD 或 OR（MD，8.00；95% CI，4.88–11.11；OR，3.79；95% CI，0.51–28.37）。其次，在排名中，这是最有效的治疗方法。

讨论

为了达到完全缓解或有效治疗，建议使用生物疗法治疗 PPP。该疾病病理生理学知识的最新进展导致了一些临床试验。然而，它们之间的直接比较很少，因此NMA是间接比较药物的首选方法，旨在帮助临床医生选择最佳治疗方法。因此，我们只能根据PPPASI响应执行NMA。将图2和图3中系统评价和网络荟萃分析的所有结果结合在一起，我们得出结论，GUS 在评估结果（PPPASI 和 PPPASI-50）中表现出良好的功效。

PPPASI评估的研究中的疗效比较结果表明，在NMA中，GUS 100 mg效果更好，200 mg效果不如100 mg。 这里没有体积依赖性，但与 PLB 相比，两者都显示出显着的治疗效果。GUS 100 和 200 mg 之间缺乏体积依赖性的明确原因尚不清楚。一种可能性是高剂量的 GUS 可能会导致局灶性感染和体内反应的突然发作，从而使皮肤损伤恶化。PPP的原因是免疫由于潜在的病理感染或烟草加剧而导致的异常。

在许多其他临床试验中，没有发现显着差异，因为PLB组的评分有所改善。这种改善的解释之一可能是由于病变治疗感染或戒烟可以改善症状。这一事实凸显了包括在内的难度。筛选合适的患者进行临床试验。上述讨论可能得出以下结论：注射、口服或外用药物治疗只是对症治疗，需要牢固确立基础治疗方法。

评估的时间安排也可能存在一些困难。对于每种药物，评估时间从第4周到第24周有所不同。由于GUS起效相对较慢，因此在第16周观察到显着差异，将其用作主要终点。临床试验成功的原因之一被认为是将其设置为主要终点。即使在实际临床实践中，GUS 的治疗效果也被认为需要一定的耐心。

本文也基于PPPASI-50，利用最新的临床试验数据进行了NMA，但基于PPPASI-50没有获得显着的结果。造成这一结果的原因之一被认为是PPP的样本量小和临床试验数量少。因此，有人建议 PPPASI 相对于基线的变化可能是 PPP 临床试验更合适的主要终点，而不是使用 PPPASI-50 作为主要终点。

生物制剂可能影响 PPP 症状的原因有多种。免疫系统可能在PPP的发病机制中发挥作用。发生皮肤损伤的主要可能机制有两种。T的机制B细胞因龋齿、牙周病、扁桃体炎等而被激活并引起皮肤病变。其机制是烟草等因素引起的氧化应激导致IL-8等炎症物质的产生从而导致皮肤病变。GUS 是第一个具有适当作用机制的药物，NMA 对此取得了显着的结果。

烟草作用的关键调节因子之一是芳烃受体（AhR）。AhR 与许多外源化合物结合。AhR，也称为二恶英受体，识别多种化合物，易位到细胞核中并诱导许多基因的转录。它在表皮细胞中高表达，参与氯化物引起的痤疮的发病机制。药用之一具有2000年历史的煤焦油疗法的作用在于煤焦油的成分介导AhR。结合 AhR 在 Th17 中高表达的事实和 Tregs，这些发现强调了 AhR 作为屏障修复和先天免疫的关键角色。许多多聚煤焦油中的氯化芳烃与AhRs结合并迁移到细胞核中，通过调节各种基因的转录发挥作用。烟草中的苯并芘还通过 AhR 诱导氧化应激，并增加中性粒细胞迁移因子（例如 IL-8），这可能导致 PPP 恶化。因此，如上所述，假设戒烟对于实现治疗效果也将发挥重要作用。

根据 PPPASI（以及 PPPASI-50）评估的试验中治疗效果的比较结果，GUS 被认为是迄今为止良好的循证治疗方法。应该指出的是，个别随机对照试验的结果很少有显着性。因此，GUS和外用制剂与安慰剂相比表现出显着差异，将成为未来治疗PPP的候选药物。GUS 100 毫克可能是推荐作为最有效的治疗方法，尤其是BP.此外，绝对PPPASI被认为比PPPASI-50更适合作为临床试验的衡量标准，并且可以更敏感地代表临床试验的结果。

有时PPP和掌跖脓疱性银屑病被视为类似的疾病。PPP是一种慢性炎症性疾病，其特征是主要累及手掌和足底的无菌脓疱。脓疱由水疱产生，变成脓疱-水疱，然后是脓疱，最后变成褐色痂皮。1935年，Andrews 和 Machacek1 描述了 15 名患者，被诊断为手脚脓疱性细菌，表现为手掌和足底慢性顽固性无菌脓疱疹。脓疱型银屑病是一种罕见的银屑病，大致分为全身型和局限性型。 有些人认为 PPP 是脓疱型银屑病的一种局部形式或肢端变异型，而另一些人则认为sider PPP 是一个不同于银屑病的疾病分类学实体。本综述总结了临床研究关于PPP。此外，PPP区域严重程度评分（PPPASI）也经常用于掌跖银屑病严重程度评分（PPPASI）的严重程度评分。本手稿中的临床试验仅涵盖 PPP，不包括掌跖脓疱性银屑病的试验。

鉴于PPP的发病机制，除了局部疗法和生物制剂治疗外，潜在的戒烟、牙科护理和扁桃体切除术等治疗也很重要。 该系统的结果主题审查和 NMA 表明，基于证据的PPP有效治疗方法有限。据我们所知，这是关于 PPP 治疗的唯一系统回顾和网络荟萃分析。对这些临床试验数据的分析表明，IL23i可以显着减少PPP患者的皮肤病变。总之，这些高质量的随机对照试验证明PPP患者接受 IL-23i 治疗后 PPP 评分有所降低。