引言
哺乳动物SWI/SNF染色质重塑复合物（mammalian SWItch/Sucrose Non-fermentable chromatin remodeling complex, mSWI/SNF）是一类在进化过程中高度保守的、ATP依赖型的、包含多个亚基的染色质结构调节复合物。mSWI/SNF染色质重塑复合物通过其ATPase亚基（BRM和BRG1）水解ATP获得的能量改变并重塑核小体的组蛋白和DNA之间相互作用，进而影响基因组特定区域的染色质的可及性，从而调节基因表达【1】。mSWI/SNF染色质重塑复合体是肿瘤中突变频率最高的表观遗传学调控复合物之一，这些突变通过改变编码亚基的活性以及整个复合体功能促进肿瘤发生与发展【2】。新近的研究亦表明，靶向mSWI/SNF不同亚基的小分子抑制剂以及蛋白降解剂在包括前列腺癌、急性骨髓性白血病等恶性肿瘤中展现出令人鼓舞的抗肿瘤效应【3-5】。
小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是肺癌中进展最快，预后最差的亚型。目前的研究表明，SCLC可以被划分为4个不同亚型，包括ASCL1驱动的SCLC-A型，NeuroD1驱动的SCLC-N型，POU2F3驱动的SCLC-P型和YAP1驱动的SCLC-Y型【6】。SCLC 肿瘤的全面基因组学分析表明，RB1和TP53是SCLC中最常见的体细胞突变，除此之外能被直接靶向干预的靶点很少。因此，迫切需要针对SCLC独特的肿瘤生物学特征研发新的治疗策略来改善患者的治疗效果。
2024年7月18日，密西根大学医学院的密西根大学转化病理学中心（Michigan Center for Translational Pathology, MCTP）Arul M. Chinnaiyan博士和Lanbo Xiao博士团队，通过与冷泉港实验室Christopher R. Vakoc博士团队以及紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Charles M. Rudin博士团队合作，在Cancer Cell发表题为Targeting the mSWI/SNF Complex in POU2F-POU2AF Transcription Factor-Driven Malignancies的研究论文。在论文中，研究团队通过运用功能基因组学、化学生物学以及基因组学研究工具及实验技术发现并明确了SCLC-P肿瘤细胞对mSWI/SNF染色质重塑复合物具有选择依赖性，靶向mSWI/SNF ATPase的降解剂具有成为SCLC-P靶向治疗方案的潜能。 值得关注的是，同期Cancer Cell还背靠背发表了Matthew G. Oser团队题为Mammalian SWI/SNF complex activity regulates POU2F3 and constitutes a targetable dependency in small cell lung cancer的文章，使用CRISPR筛选发现SWI/SNF complex调控POU2F3及其促癌作用。
研究团队在三种 SCLC-A 和三种 SCLC-P 细胞系中，对激酶、磷酸酶、表观遗传调节分子和 DNA 结合蛋白的同源物对（paralogues）进行了靶向功能域的CRISPR/Cas9 筛选。通过比较 SCLC-A 和 SCLC-P 细胞系之间对不同靶点的依赖性差异，发现 SCLC-P 细胞对mSWI/SNF 复合物的多个组分存在选择依赖性。利用mSWI/SNF ATPase的蛋白降解剂AU-15330，研究团队明确了降解mSWI/SNF ATPase能选择性抑制SCLC-P细胞的增殖。进一步，通过整合分析ATAC-seq, ChIP-seq和RNA-seq实验数据发现，降解mSWI/SNF ATPase可快速降低SCLC-P细胞基因组部分区域（尤其是增强子）的染色质的可及性，有效阻断POU2F3-POU2AF2/3转录复合物结合到其靶基因增强子区域，从而显著抑制SCLC-P细胞中POU2F3-POU2AF2/3介导的异常活化信号通路的活性。因为 AU-15330口服生物利用度有限，研究团队开发了一种拥有高效口服生物利用度的 mSWI/SNF ATPase降解剂AU-24118【7】。与 SCLC-A、SCLC-N 和 SCLC-Y 细胞系相比，AU-24118 能有效抑制SCLC-P 细胞的生长。在多个SCLC-P的体内模型中证实了AU-24118能有效抑制肿瘤的生长，并诱导细胞凋亡。荷瘤小鼠对AU-24118口服给药耐受良好，且未发现AU-24118对小鼠的呼吸、消化、造血等系统造成显著毒性。在这篇论文中，研究团队还进一步评估了 POU2AF1 依赖的 B 细胞恶性肿瘤对 mSWI/SNF ATPase降解剂的敏感性。POU2AF1是POU2AF2/3的同源蛋白，其已被证实在促进B细胞恶性肿瘤的发生发展中发挥关键作用【8】。该研究发现POU2AF1 所依赖的多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffused large B cell lymphoma, DLBCL）细胞，类似SCLC-P细胞表现出对于 mSWI/SNF 复合物的选择依赖性。多组学分析首次证实了 POU2AF1是 IRF4 的共因子，并明确了mSWI/SNF APase 降解剂通过降低MM细胞中的增强子区域染色质的可及性调控IRF4的转录活性。在 POU2AF1/IRF4 依赖的多发性骨髓瘤小鼠模型中，与已获批的多发性骨髓瘤治疗药物卡非佐米（Carfilzomib）和泊马度胺（Pomalidomide）相比，AU-24118 能更有效地抑制MM的体内生长，显著提高了小鼠的生存率。鉴于 IRF4 在 B 细胞恶性肿瘤中的重要作用以及缺乏 FDA 批准的直接针对 IRF4 的策略，靶向mSWI/SNF ATPase可能作为发展靶向IRF4的治疗策略提供新的思路。
参考文献
1. Kadoch, C. & Crabtree, G.R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Sci Adv 1, e1500447 (2015).2. Zhao, S., Allis, C.D. & Wang, G.G. The language of chromatin modification in human cancers. Nat Rev Cancer 21, 413-430 (2021).3. Xiao, L. et al. Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer. Nature 601, 434-439 (2022).4. Chambers, C. et al. SWI/SNF Blockade Disrupts PU.1-Directed Enhancer Programs in Normal Hematopoietic Cells and Acute Myeloid Leukemia. Cancer Res 83, 983-996 (2023).5. Malone, H.A. & Roberts, C.W.M. Chromatin remodellers as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov (2024).6. Rudin, C.M. et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer 19, 289-297 (2019).7. He, T. et al. Development of an orally bioavailable mSWI/SNF ATPase degrader and acquired mechanisms of resistance in prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 121, e2322563121 (2024).8. Chapuy, B. et al. Discovery and characterization of super-enhancer-associated dependencies in diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell 24, 777-90 (2013).https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00231-9责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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