超越指南的思考:基于证据的双相抑郁障碍新疗法
江西省精神卫生中心 郭中孟 主任医师
一、双相抑郁的非药物干预
尽管许多临床医生倾向于关注双相障碍的药物治疗,但研究表
江西省精神卫生中心 郭中孟 主任医师
一、双相抑郁的非药物干预
尽管许多临床医生倾向于关注双相障碍的药物治疗,但研究表明非药物干预措施在治疗双相抑郁症方面是有效的,许多干预措施有助于整体健康生活方式,并且可以在药物治疗之外推荐使用(表1)。此外,其中一些干预措施仅具有较低的风险,对于某些患者来说,这些干预措施可能比药物治疗更可取。实施相关障碍包括成本和可获得性。临床医生应熟悉以下干预措施,并在可能的情况下向患者推荐。
表1.双相抑郁的非药物治疗
·生物节律治疗
·身体锻炼
·戒烟
·抗炎饮食(例如地中海饮食,生酮饮食)
·补充和营养疗法
·脑刺激疗法
(一)生物节律治疗
国际双相障碍协会(ISBD)推荐使用生物节律治疗。ISBD双相障碍指南推荐对双相抑郁发作使用亮光疗法和睡眠剥夺/觉醒疗法,对躁狂发作使用暗光疗法。几项荟萃分析和系统评价发现亮光疗法在双相障碍中具有积极效果。 尽管研究相对较小,但亮光对患者几乎没有不良影响,对于那些有能力购买灯箱的患者应该考虑使用。在几项荟萃分析中,灯箱的亮度和使用时间因研究而异。在大多数试验中,在早晨醒来时使用2500~10,000 LUX光照7.5~60分钟。受试者在研究期间继续使用药物治疗。临床医生应意识到情感转换的潜在风险;然而,根据现有研究,风险很小。
有有限的证据表明睡眠剥夺和联合光疗可以有效治疗双相障碍。Sikkens等人研究了60名药物难治性双相障碍的受试者,他们经历了睡眠剥夺期以及每日的强光疗法。经过1周的治疗,44%的患者表现出显著改善。在这一群体中,17%的患者在1年的随访中保持了正常的情绪。对于那些对这种方法感兴趣的人来说,Veale提供了一种易于遵循的方法(表2)。尽管这些指示相对简单,但由于睡眠限制的要求,这个方案可能对许多患者来说相当具有挑战性。
表2. 光疗和睡眠限制指南
第1天
病人整晚都醒着。治疗期间任何时候都不允许小睡。
第2天
在早上6:45-9:00之间,使用灯箱或阳光直射进行30分钟的强光治疗。从下午2点开始戴蓝光阻挡眼镜,直到下午5点。在凌晨1点起床。
第3天
病人整天都醒着。与之前同时进行强光治疗。从下午4点开始再次佩戴蓝光阻挡眼镜,直到晚上7点。在凌晨3点起床。
第4天
病人整天都醒着。同时进行强光治疗。下午6点开始佩戴蓝光阻挡眼镜。晚上9点睡觉。
第5天
病人整天都醒着。晚上7点开始戴蓝光防护眼镜。晚上11点睡觉,早上7点起床。
晚上使用蓝光阻断太阳镜可以减轻抑郁和躁狂症状。如果患者难以遵循睡眠剥夺和光疗方案,折中的方法可能是在晚上7点开始佩戴蓝光阻断眼镜,并每天早晨进行亮光治疗。蓝光阻断太阳镜大约需要10美元,符合规格的光箱大约需要100~200美元。 灯箱的尺寸通常为12 ×17英寸的盒子。亮度应在2500~10000LUX之间,患者应在每天醒来后尽快使用光疗箱,每天大约使用30分钟。在使用时,光疗箱应放置在眼睛水平以上,不能戴太阳镜。
此外,需要考虑的是,对一些患者来说,光疗箱的费用可能难以承受。在这些情况下,临床医生应根据患者的需求调整干预措施。例如,患者能够在早晨在明亮的阳光下户外坐15~30分钟,也是可以的。
(二)身体锻炼
研究表明,锻炼可以减少炎症标志物,身体活动可能对双相障碍有益。例如,Paolucci等人研究了61名参与各种强度锻炼的大学生。研究人员发现,中等强度的连续锻炼效果最佳。参与者报告称抑郁和焦虑减轻,他们的炎症标志物水平也较低。值得注意的是,高强度间歇训练也能改善抑郁,但它增加了参与者对压力的感知,并增加了炎症标志物TNF-α和白细胞介素-6水平。
根据相关文献,锻炼对多种精神疾病有积极影响,锻炼可以改善抑郁症状、减轻压力、降低炎症标志物,并促进双相障碍患者的单胺类神经递质合成。尽管单独的锻炼可能不会导致完全缓解,但它有明确的好处,应该在中等水平上推荐。对于患者来说,易于获取的锻炼形式——如步行——可能是最易实施的。对于行动不便或生活在无法步行的地区的患者,椅子锻炼或瑜伽可能是不错的选择。其他患者可能发现更容易在健身房或私人教练的安排下制定锻炼计划。一般来说,最有可能坚持的锻炼计划是最好的选择。
(三)戒烟
吸烟和精神疾病的数据表明,吸烟对双相障碍的症状有明显的负面影响。实际上,吸烟是双相障碍发展的风险因素。吸烟也被广泛认为对炎症标志物有负面影响。尽管没有证据表明戒烟能成功治疗双相障碍,但鼓励所有患者戒烟是有意义的。有几种有效的药物和非药物治疗方法可以帮助实现这一目标。早期证据表明,伐尼克兰可能会恶化情绪并增加自杀念头的风险,但最近的分析显示,使用伐尼克兰、安非他酮或尼古丁替代疗法不会增加神经精神不良反应的风险。
伐尼克兰或安非他酮与通常用于治疗双相障碍的药物之间没有令人担忧的药物相互作用,但临床医生应意识到香烟烟雾是细胞色素P450的诱导剂。如果患者戒烟,某些精神药物的血液水平可能会增加。由于这种效应与吸烟本身有关,尼古丁替代疗法也不会出现相同的相互作用。
(四)饮食干预
健康的饮食模式可以改善整体健康状况并减轻精神疾病症状。具体来说,许多研究的结果表明,遵循抗炎饮食可以改善整体健康状况,并可能减轻精神症状。
实施地中海饮食和MIND饮食(地中海-饮食方法以阻止高血压 [DASH] )干预措施用于神经退行性延迟)具有抗炎特性。
地中海饮食富含抗氧化剂和类黄酮。它使用大量的全谷物、水果、蔬菜、坚果、橄榄油和欧米伽-3脂肪酸,主要通过食用鱼类来实现。
MIND结合了DASH的好处,DASH是为预防心血管疾病而开发的。它鼓励减少饱和脂肪、钠和糖的摄入,并促进健康蛋白质、全谷物、水果和蔬菜的摄入。所有这些饮食都有多种健康益处和抗炎特性,可能有助于缓解抑郁症状。此外,它们可能有助于对抗许多精神药物的代谢影响。
当患者咨询饮食调整时,临床医生可能会发现,让患者专注于他们当前饮食中可以添加的几项具体食物是有帮助的。建议患者彻底改变他们的饮食方式可能会让人感到压力和无效。例如,患者可以首先专注于增加蔬菜、坚果和海鲜(深海鱼)的摄入量。此外,对于那些摄入大量炎症性食物(如糖和淀粉类食品)的患者来说,小步骤可能是最好的策略。如果这些人一次只专注于一个改变(例如,将苏打水换成开水或矿泉水),然后逐渐采用其他改变,他们可能会觉得不那么具有挑战性。
在鼓励生活方式改变时,动机访谈方法很有用。理想情况下,临床医生应在每次随访中与患者沟通,以监测他们实施生活方式改变的进展。
(五)膳食补充剂和营养补充剂
一些研究表明,使用各种膳食补充剂可能对双相抑郁障碍和单相抑郁症的患者有益。许多精神疾病,包括双相障碍,都表现出与胃肠道(GI)系统微生物群改变相关的炎症状态变化。
益生菌调节应激激素,增加脑源性神经营养因子(BDNF)和5-羟色胺(5-HT)水平,并减少炎症。脑-肠轴涉及包括迷走神经系统、免疫系统、肠神经内分泌系统和在肠道中产生的神经递质在内的途径。例如,很大一部分内源性5-HT是在消化道中产生的。5-HT调节血脑屏障和迷走神经活动。目前,关于此话题的人类证据仅限于观察性研究。益生菌补充可能在改善双相障碍中发挥作用;然而,当前的研究因小型试验和方法学的可变性而受到限制。
欧米伽-3脂肪酸具有抗炎特性,可能在支持治疗双相障碍中有效。在系统评价中,Sarris等人发现欧米伽-3脂肪酸在抑郁症中具有积极效果。此外,多项研究表明欧米伽-3脂肪酸在被诊断为双相障碍的患者中具有积极效果。如果使用鱼油补充剂,患者应确保二十碳五烯酸(EPA)的含量是二十二碳六烯酸(DHA)的1.5倍。此外,患者每天应服用1000~3000毫克。然而,大多数人不太可能通过饮食获得这一数量的EPA和DHA,除非他们摄入大量的富含欧米伽-3脂肪酸的鱼类。
其他在管理双相抑郁障碍和单相抑郁症中被研究的补充剂包括辅酶Q10、肌醇以及几种维生素和矿物质。然而,这些物质的证据非常有限,并且显示出混合的结果。目前,不能根据研究来做出治疗推荐。
也可以考虑使用L-甲基叶酸作为辅助治疗。在一项研究中,当叶酸和拉莫三嗪联合使用时,拉莫三嗪变得临床无效;然而,这一发现尚未得到复制。与其他这些补充剂的已知药物相互作用。
(六)脑刺激
当标准治疗失败时,可以考虑使用经颅磁刺激(TMS)。临床医生应意识到接受TMS治疗的双相障碍患者可能会出现精神运动性兴奋的风险。目前,已有几种FDA批准的设备正在用于双相障碍患者,并且TMS在这一患者群体中的使用越来越普遍。
深脑刺激(DBS)已被研究用于双相障碍,并且显示出有希望的结果。几项小型研究表明,DBS对双相障碍患者的抑郁症状提供了显著的改善。在这些研究中,DBS治疗没有一致的关注大脑区域;而在TMS中,左背外侧前额叶皮质被作为靶向。在这些试验中,有1名患者出现了情感转换,但调整刺激参数缓解了症状。DBS并不常用,由于它具有手术侵入性和费用昂贵,并且如果治疗不成功,设备必须被移除。
电休克疗法(ECT)仍然是治疗抑郁症(包括双相障碍)最有效的干预措施之一。当前发作的持续时间是治疗反应的重要预测因素,一些建议指出,应在治疗过程中更早考虑使用ECT。不幸的是,许多临床医生将其视为最后的治疗手段。这种观点可能会延长双相障碍的病程并降低反应的可能性。
磁抽搐疗法也是一种有前景的治疗选择。它通过线圈传递高强度磁脉冲以在大脑中引发癫痫活动。然而,目前这种治疗方法并不普遍。
二、双相抑郁潜在和新兴的药理学干预措施
有证据支持在双相障碍中使用各种超说明书药物治疗 (表3). 超适应症药物通常未纳入在发布的治疗指南中,部分原因是针对较旧的通用药物的研究开展得较少。超适应症的研究可能会由于样本量较小和方法学差异而显示出不一致的结果。此外,大多数对这些研究的系统评价和荟萃分析不包括有关使用的剂量范围的信息,这限制了它们的普适性和临床应用。在考虑这些新型药物时,临床医生应将其视为第二线、第三线或第四线的选择。最重要的是,临床医生应考虑可能影响治疗选择的患者特定因素。
(一)多巴胺能药物
多巴胺能药物(如多巴胺拮抗剂、多巴胺再摄取抑制剂)用于治疗抑郁症已得到充分证实;事实上,根据已发布的治疗指南,多巴胺拮抗剂是治疗的主要药物。具有不同作用机制的其他药物也已被研究。金刚烷胺和美金刚是类似的药物,被认为是多巴胺激动剂和NMDA受体拮抗剂。通常,这些药物用于帕金森病、运动障碍和神经认知障碍。
尽管一项小型荟萃分析未发现美金刚与安慰剂相比对治疗抑郁症有好处,另一项审查发现有几项研究表明美金刚有积极效果。此外,一连串病例研究表明美金刚对双相障碍有好处。尽管这些药物的研究仍然有限,但它们可能成为双相障碍患者的治疗选择,特别是如果受影响的患者有伴随的神经认知症状。在大多数研究中,这些药物是作为情绪稳定剂的辅助药物使用的。
多巴胺激动剂和安非他命已被研究用于双相障碍的治疗。它们的有效性已在随机对照试验(RCTs)、开放标签试验和病例报告系列中得到证实。然而,它们有可能引起轻狂和/或精神病性症状;因此,临床医生应密切监测患者是否出现这些表现。
莫达非尼和阿莫达非尼通常用于治疗发作性睡病和睡眠觉醒周期障碍。荟萃分析中的5项RCT结果表明,莫达非尼/阿莫达非尼的增效与双相障碍患者的治疗反应率显著增加相关。
多巴胺激动剂普拉克索和罗匹尼罗用于治疗帕金森病和不安腿综合征。一项涉及5项RCT和8项开放标签或观察性研究的系统综述和荟萃分析显示,普拉克索在治疗单相抑郁症或双相障碍患者时表现出积极效果。两项小型研究发现,罗匹尼罗在治疗双相障碍或单相抑郁症时有积极效果。恶心是普拉克索使用常见的不良反应;在开始使用该药物治疗时,预防性使用止吐药可能是明智的。值得肯定的是,普拉克索并未增加情感转换的风险。
(二)抗炎剂
如之前所述,慢性炎症和急性炎症可能与抑郁症状有关。有初步证据表明,生物标志物(例如,CRP,其他炎症细胞因子)在患有双相障碍和其他影响情绪的疾病的人群中可能升高。一项使用英夫利昔单抗(TNF抑制剂)的4项研究的荟萃分析发现,当药物用于治疗抵抗性单相抑郁症患者时,没有发现阳性效果。然而,其他抗炎剂在双相障碍的治疗中有一些研究支持。例如,一些研究表明,当与标准治疗联合使用时,COX-2抑制剂塞来昔布有积极的效果。重要的是,使用塞来昔布时应同时开具一种胃肠道系统保护的质子泵抑制剂。
米诺环素是一种具有抗炎特性的四环素衍生物抗生素。一项小型随机对照试验显示,其在治疗单相抑郁症患者中具有积极效果。、系统性回顾发现其在治疗精神分裂症中具有积极效果,但在双相障碍或单相抑郁症中没有显示出效果;共纳入了16项随机对照试验,尽管只有1项专注于双相障碍,3项专注于单相抑郁症。45 此外,研究之间的剂量范围广泛(50-300 mg)并且存在一些方法学上的差异,使得普遍结论难以得出。
N-乙酰半胱氨酸(NAC)是另一种已被研究用于治疗双相障碍的抗炎剂。这种药物主要用于治疗急性肝损伤,但它也可以作为非处方补充剂使用。它具有抗炎作用,被认为与细胞因子生产和谷胱甘肽(一种调节NMDA受体的抗氧化剂)的调节有关,而NMDA受体可能与NAC的治疗效果有关。几篇综述包括了NAC在治疗双相障碍方面的有效性的试验。
用于治疗高胆固醇血症的他汀类药物也具有抗炎作用。目前,使用这些药物治疗精神疾病的研究非常有限;然而,关于精神分裂症、单相抑郁症和痴呆症的一些潜在有希望的发现。
(三)谷氨酸能抑制剂和NMDA受体拮抗剂
利鲁唑被认为是一种谷氨酸抑制剂和NMDA受体拮抗剂。它被批准用于治疗肌萎缩侧索硬化症。拉莫三嗪也是一种谷氨酸抑制剂,在精神病学中更常使用。文献综述提供了初步证据支持利鲁唑在患有抑郁症或其他几种精神疾病患者中的使用。同样,一项针对双相障碍中谷氨酸能神经传递和抑郁症状的小规模开放标签研究表明,使用利鲁唑可以改善抑郁症状。
右美沙芬是另一种谷氨酸调节剂和NMDA受体拮抗剂。有证据支持其与标准药物治疗联合用于情感障碍。右美沙芬已被研究作为与奎尼丁联合治疗的疗法以及单药治疗。
氯胺酮和艾司氯胺酮被认为作为NMDA受体拮抗剂起作用,并能增加突触可塑性。这些药物也具有谷氨酸能活性。尽管关于这些药物的研究大部分集中在单相抑郁症上,但也有证据表明它们可以有效治疗双相障碍。不幸的是,由于资金和招募问题,氯胺酮研究仍然具有挑战性。艾司氯胺酮目前已被FDA批准用于治疗单相抑郁症;研究尚未将其用于双相障碍的治疗。
(四)抗糖皮质激素药物
已经研究用于情感障碍的抗糖皮质激素药物包括美替拉酮、酮康唑和米非司酮。在一项荟萃分析中,患有单相抑郁症并基线时皮质醇水平较高的个体对美替拉酮和酮康唑有反应。此荟萃分析还讨论了米非司酮在患有精神性抑郁症或双相障碍的患者中的使用。米非司酮在双相障碍中的证据有限,但在受影响患者中使用这种药物已取得有希望的结果——基线时皮质醇水平在有反应者和无反应者中相似。然而,这些小型研究存在方法学上的变异。
(五)其他药物
其他被研究用于双相障碍的药物包括比格列酮(一种抗糖尿病药物)、倍他洛尔(一种β受体阻滞剂,也能阻滞5-羟色胺1A受体,可能通过这种机制产生抗抑郁效果)和左旋甲状腺素钠(T3、T4)激素补充。这些药物的结果是混合的。例如,虽然一项RCT发现比格列酮有积极效果,另一项则未能显示其益处。倍他洛尔作为黑暗疗法的辅助药物进行研究,并显著改善了睡眠剥夺的抗抑郁效果。此外,有证据支持使用T3和T4作为一种增强策略。甲状腺激素增强在单相抑郁症中的使用已经得到充分证实;然而,双相障碍的研究则更为有限。在实际操作中,T4由于成本和可获得性常常被首选,但有证据表明T3可能更有效。
结论
尽管有许多经FDA批准的药物和已发表的治疗指南与双相障碍的治疗相关,但在许多情况下,已建立的药物往往无效或因副作用而不耐受。幸运的是,当标准治疗失败时,有许多新兴的非药物和药物治疗选择可以用于治疗双相障碍。大多数非药物治疗几乎没有或没有副作用,并且它们有助于整体健康生活方式。体育锻炼、光疗箱治疗或抗炎饮食可能是某些患者的优化治疗选择。作用机制与标准药物治疗不同的药物可能是第三或第四线治疗的明智选择。精神科临床医生通过了解双相障碍的新型治疗方法,并采用个性化的方法来改善患者的预后将受益匪浅。