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线粒体是细胞的能量工厂，脑细胞也并不例外，而且大脑中时刻都在进行复杂的神经活动，支持着我们思考、存储记忆。因此，神经元中线粒体的供能是大脑正常运转的基础之一，而衰老过程中，神经元线粒体的能量代谢受损，意味着大脑出现“能量危机”，这与认知功能下降及神经退行性疾病有关。

尽管我们已经意识到了这其中的关联，但衰老过程中，线粒体供能是如何被破坏的还不是很清楚。如果想要从线粒体的角度入手解决衰老相关认知功能障碍，那么这个问题的答案就很重要。

今天，来自浙江大学医学院的马欢教授带领研究团队在《科学》杂志上发表了最新研究结果[1]，他们发现了一种神经元和突触兴奋性与线粒体DNA转录之间的偶联（E-TCmito），它的效力随着年龄的增加而减弱，导致了年龄相关的神经功能障碍，在衰老小鼠中，增强E-TCmito可以增强神经元的能量储备，增强记忆能力。

E-TC即兴奋-转录偶联，是一种神经元响应外部刺激，通过转录因子改变转录程序的过程。线粒体DNA（mtDNA）的转录对于线粒体实现供能的过程至关重要，研究人员猜测，在外部信息输入处理的过程中，神经活动可能也能够调控mtDNA转录（E-TCmito）。

他们首先尝试了在体外海马切片中阻断抑制性突触，增强兴奋性突触传递和神经元放电，激活神经元，这使得参与线粒体主要的供能过程，氧化磷酸化的一个关键基因，线粒体编码基因Mtco1的mRNA表达显著增加，这种增加可以被线粒体DNA转录阻断剂所抑制。这表明由突触激活驱动的mtDNA表达以转录依赖性方式发生。

在小鼠中，激活海马CA1区域的兴奋性神经元，也显著增加了Mtco1 mRNA的表达，其他一些关键的线粒体编码基因的表达也增加了，而细胞核编码基因则没有，mtDNA复制和转录因子Tfam的水平和mtDNA拷贝数也保持不变，这意味着E-TCmito主要调控mtDNA的转录，而非复制。

电刺激后小鼠的Mtco1 mRNA的表达增加

由于随着年龄的增长，突触功能会逐渐下降，研究人员检测了老年小鼠线粒体基因对神经元激活的反应，果然，与年轻小鼠相比，老年小鼠mtDNA表达的增加较少。

经典的细胞核E-TC过程是由神经活动驱动钙离子内流入神经元的树突、胞体或细胞核而启动的，导致钙-钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）发生磷酸化，而后钙离子/环腺苷单磷酸反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化。

因此，研究人员选择性抑制了神经活动依赖的钙离子内流或线粒体CaMKII信号通路，观察到了参与氧化磷酸化的线粒体编码基因的表达降低。这揭示了E-TCmito有着类似经典E-TC的过程，依赖于神经活动诱导的线粒体钙离子内流。

由于老年小鼠相比年轻小鼠在神经元激活后的mtDNA表达增加减少，研究人员也检查了相应的线粒体钙离子内流的变化，发现果然内流减弱。据此，研究人员认为，在衰老过程中，线粒体能量代谢和神经元活动之间不匹配。

这种不匹配带来了显著的影响，当选择性抑制兴奋性神经元线粒体中的CREB时，小鼠在新位点识别测试和Y迷宫测试中表现出了空间记忆缺陷，在情境恐惧条件反射测试中表现出恐惧记忆缺陷。

为了逆转这些认知功能的下降，研究人员再次尝试操纵线粒体CREB，通过神经元活动依赖的钙离子增加诱导CREB基因表达。在16月龄的老年小鼠中，mtDNA表达增加，大脑中的能源物质ATP储备恢复至与年轻小鼠相当的水平，在和前面一样的测试中也表现较好。

综上所述，这项研究揭示了神经元线粒体E-TC这个过程在衰老过程中受损，提高其效力能够抵消年龄依赖性的认知供能下降，为对抗与衰老相关的认知功能下降提供了潜在靶点。

研究的共同第一作者，浙江大学医学院附属精神卫生中心的副研究员李雯雯认为，增强线粒体E-TC，能够增强学习记忆过程中线粒体基因表达水平，提升大脑的生物能量，并改善小鼠的认知功能，这为“多思考”抗大脑“衰老”提供了一定的理论依据[2]。

[1] Wenwen Li et al. Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice. Science 386, eadp6547(2024). DOI:10.1126/science.adp6547

[2] http://www.news.zju.edu.cn/2024/1220/c24345a3005339/page.htm

本文作者丨应雨妍