发热是炎症的主要特征，但其对免疫细胞的影响仍不确定。这篇文章发现，中度发热温度(39°C)增加了小鼠CD4 T细胞代谢、增殖和炎症效应活性，同时降低了调节性T细胞（ regulatory T cell ）抑制能力。然而，热暴露的T辅助1 (T helper 1，TH1)细胞选择性地产生线粒体应激和DNA损伤，激活Trp53和干扰素刺激基因通路。尽管许多TH1细胞在这种温度下死亡，但存活的TH1细胞表现出线粒体质量增加和活性增强。电子传递链复合物1 (Electron transport chain complex 1，ETC1)在发热温度下迅速受损，这一现象对TH1细胞特别有害。在人类慢性炎症中也检测到DNA损伤和ETC1信号升高的TH1细胞。因此，与发热相关的温度会破坏ETC1，从而选择性地驱动TH1细胞的凋亡或适应，以维持基因组完整性并增强效应功能。
几乎每个人都曾经历过发烧，它常被视为免疫系统对抗病原体的表现。然而，《科学》子刊 Science Immunology 新近发表的一项研究，为我们揭示了发烧对免疫细胞影响的新认知。
范德堡大学医学中心研究生 Darren Heintzman 的父亲因自身免疫性疾病连续发烧数月，这引发了他对发烧状态下免疫细胞变化的好奇。毕竟，在正常体温 37℃与发烧时的 39℃，免疫细胞究竟会有怎样的不同反应，这个问题此前竟尚无现成答案。
于是，Heintzman 和同事们精心设计了一个实验。他们将培养细胞的恒温箱温度调高至 39℃，以观察不同类型的 CD4+ T 细胞的反应。CD4+ T 细胞在调节适应性免疫中起着至关重要的作用。实验结果令人瞩目，在升高的温度下，CD4+ T 细胞加快了代谢、增殖以及促进炎症反应的活性。而具有免疫抑制作用的调节性 T 细胞（Treg）则相对安静下来。这意味着在抗感染过程中最为积极的细胞变得更善于应对病原体，这似乎正是我们在生病发烧时所期望获得的助力。
然而，事情并非全然乐观。在一部分被称为 Th1（1 型辅助 T 细胞）的 CD4+ T 细胞中，研究人员发现了线粒体应激和 DNA 损伤的现象，甚至有些细胞因此走向死亡。进一步的分析表明，在发烧温度下，细胞的线粒体电子传递链复合物 1（ETC1）会迅速受损。这一损伤进而导致 DNA 损伤，并激活肿瘤抑制蛋白 p53 和 STING 通路，促使细胞修复 DNA 损伤或触发凋亡。值得注意的是，Th1 细胞相比其他类型的 T 细胞对 ETC1 受损更为敏感。
研究小组推测，细胞的这种反应是感知较高温度和响应应激的基本方式。这一过程使得适应并存活下来的细胞能够维持基因组完整性并增殖。但是，当细胞对线粒体应激做出反应却不能正确修复 DNA 损伤或死亡时，发烧时的高温则可能启动癌变。
作者认为，这一发现为很多癌症与慢性炎症的关联提供了一种解释。通常情况下，慢性炎症往往伴随着局部组织温度的持续升高。在这种环境下，一部分细胞就有可能诱变为癌细胞。正如研究论文的通讯作者 Jeff Rathmell 教授总结的那样：“如果你问我，发烧是好事还是坏事，简单的回答是：‘有一点发烧是好事，但发烧太久是坏事。’现在，我们对其机制有了更深入的解释。”
发烧作为一种常见的生理现象，一直以来都备受关注。传统观念中，发烧被认为是免疫系统积极对抗病原体的信号。当我们被流感病毒等病原体感染后，身体会出现一系列反应，包括发冷、乏力、肌肉酸痛，同时体温升高。这种体温的升高被广泛认为是免疫系统正在发挥作用，试图通过提高体温来抑制病原体的生长和繁殖。
然而，这项新的研究挑战了我们对发烧的传统认知。它表明，发烧时的温度对免疫细胞的影响远比我们想象的复杂。在 39℃的高温下，CD4+ T 细胞的代谢、增殖和促炎活性增强，这在一定程度上有助于对抗病原体。但同时，Th1 细胞中的线粒体应激和 DNA 损伤也给我们敲响了警钟。
线粒体作为细胞的 “能量工厂”，在细胞的正常生理功能中起着至关重要的作用。当线粒体电子传递链复合物 1（ETC1）受损时，会导致细胞的能量代谢出现问题，进而引发 DNA 损伤。肿瘤抑制蛋白 p53 和 STING 通路的激活则是细胞应对 DNA 损伤的一种机制。如果细胞能够成功修复 DNA 损伤，那么它们可以继续存活并发挥正常功能。但如果修复失败，细胞可能会死亡，或者在某些情况下，可能会启动癌变。
慢性炎症与癌症的关联一直是医学研究的热点之一。慢性炎症通常伴随着局部组织的免疫细胞活化和细胞因子的释放，这些因素可能会导致局部组织温度升高。而根据这项研究的结果，持续升高的温度可能会对免疫细胞造成损伤，增加细胞癌变的风险。这为我们理解慢性炎症如何促进癌症的发生提供了新的视角。
此外，这项研究还对临床治疗具有重要的启示意义。在治疗感染性疾病时，我们通常会关注如何控制体温，以避免过高的体温对身体造成损害。但这项研究提醒我们，适度的发烧可能对免疫系统对抗病原体是有益的。因此，在治疗过程中，我们需要更加谨慎地权衡控制体温与利用发烧的免疫增强作用之间的关系。
同时，对于患有自身免疫性疾病或慢性炎症的患者，了解发烧对免疫细胞的影响可能有助于制定更加个性化的治疗方案。例如，通过调节免疫细胞的活性或干预线粒体应激反应，可能有助于减轻疾病的症状和进展。
总之，这项关于发烧对免疫细胞影响的研究为我们打开了一扇新的窗户，让我们对发烧、免疫和癌症之间的关系有了更深入的理解。它不仅丰富了我们对生理和病理过程的认识，也为未来的医学研究和临床治疗提供了新的思路和方向。
在进一步探讨发烧与癌症的潜在关联时，我们还可以从以下几个方面进行深入思考。首先，发烧的程度和持续时间对癌症发生的风险究竟有多大影响？虽然研究表明发烧太久可能是坏事，但具体的阈值是多少仍不清楚。不同的病原体感染、个体差异以及其他因素可能会导致发烧的程度和持续时间各不相同，这些因素如何影响癌症发生的风险需要进一步的研究。
其次，除了 Th1 细胞，其他类型的免疫细胞在发烧时是否也会出现类似的线粒体应激和 DNA 损伤现象？如果是，那么不同类型的免疫细胞对发烧的反应是否存在差异？这些差异可能会对免疫系统的整体功能以及癌症的发生发展产生怎样的影响？
此外，发烧与癌症的关联是否还受到其他因素的调节？例如，遗传因素、环境因素以及生活方式等都可能会影响个体对发烧的反应和癌症的易感性。了解这些因素之间的相互作用，有助于我们更全面地评估发烧对癌症发生的风险，并制定更加有效的预防和治疗策略。
从临床应用的角度来看，我们可以考虑开发新的治疗方法，以利用或调节发烧对免疫细胞的影响。例如，通过药物干预线粒体应激反应或激活特定的免疫通路，可能有助于增强免疫系统的功能，同时降低癌症发生的风险。此外，对于那些因发烧而面临较高癌症风险的患者，早期检测和干预可能是关键。通过监测免疫细胞的变化以及相关的生物标志物，我们可以更早地发现癌症的迹象，并采取相应的治疗措施。
总之，发烧与癌症之间的关系是一个复杂而又引人入胜的研究领域。随着科学技术的不断进步，我们相信未来的研究将为我们揭示更多关于发烧、免疫和癌症之间的奥秘，为人类的健康带来更大的福祉。
参考资料：
[1] Darren Heintzman et al., (2024) Subset-specific mitochondrial stress and DNA damage shape T cell responses to fever and inflammation. Science Immunology Doi: 10.1126/sciimmunol.adp3475
[2] Fever drives enhanced activity, mitochondrial damage in immune cells. Retrieved Sep. 29, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1058190
