四川大学华西医院彭汶婷 祝烨
编者按
家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体遗传病，FH的危害远高于普通高胆固醇血症，但由于很多患者在早期并不知道自己患FH，导致大量患者治疗延误，常常直到发生心脑血管疾病才开始降脂治疗，为家庭和社会带来沉重负担。因此，及时对FH患者进行早期筛查和干预非常重要。近期，EAS 2024大会上，本刊特邀四川大学华西医院祝烨教授团队对一项有关经基因证实的FH新生儿和1~12岁儿童低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）筛查的研究进行了详细解读。
研究背景
FH（Familial Hypercholesterolemia）患者的LDL-C水平升高以及终生LDL-C暴露水平会加速动脉粥样硬化的形成过程，并导致早发心血管疾病（CVD）发病率和死亡率的风险增加10倍。在生命早期识别FH患者可尽早引入降脂治疗并改善患者结局。欧洲目前已有针对儿童FH的筛查方案：普遍筛查、家庭级联检测和联合方法。
然而，在普通人群中进行FH基因筛查的费用及成本十分昂贵，只检测占LDL-C最高百分位数的患者可能会导致漏诊情况。因此，在对儿童普遍筛查后选择合适的LDL-C筛查阈值以进一步行基因检测、寻找理想的筛查年龄对进一步指导治疗十分重要。
图1. 研究背景
研究方法及目的
本研究使用1998~2024年期间挪威一项国家级FH患者家庭级联筛查项目的数据进行分析。患儿进行FH基因突变的检查：包括115例新生儿的脐带血数据和1347例儿童的静脉血样本。针对每一个研究样本进行LDL-C检测，并根据年龄进行分组，比较FH基因阳性和阴性儿童的LDL-C水平和重叠情况。
研究结果
研究结果显示，在新生儿中FH患者和非FH患者的LDL-C检测谱重叠较多，结果无显著差异（1.26 vs. 0.71 mmol/L），而1~12岁儿童的LDL-C检测水平在两者中具有显著差异（5.16 vs. 2.49 mmol/L）。
图2. 杂合型FH和非FH新生儿的血脂水平
图3. FH和非FH的1~12岁儿童血脂水平
在1~12岁儿童中，若以非FH基因突变阴性儿童LDL-C水平的第95、90百分位数值作为FH筛查阈值，则能分别确定88%和94%的FH患者。
图4. FH和非FH的1~12岁儿童基因突变
FH最主要的突变发生在编码LDL、载脂蛋白 B（apolipoprotein B，Apo B）和前蛋白转换酶枯草溶菌素 9（proprotein convertase subtilin/kexin type 9，PCSK9）的基因上，其中以 LDL基因突变最为常见。
研究结论
1~12岁儿童的LDL-C水平检测在FH和非FH患者有鉴别意义，以突变阴性儿童LDL-C水平的第95百分位数值可检测出88%的FH患者，而在新生儿中第95百分位数LDL-C值却只能识别52%的患者。这一阈值在性别或突变类型方面无区别。
研究点评
FH是一种常染色体显性遗传性疾病，根据基因型可分为两个亚型，纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）和杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）。估测HeFH患病率 1/250~1/200 、HoFH为 1/（16~32万 ）。由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，所以ASCVD风险明显增高[1]。鉴于FH个体心血管事件的增多和预期寿命降低的风险，能早期鉴别诊断FH患者人群非常重要，而基因检测在其中起重要作用。
本研究通过对挪威国家FH患者家庭级联筛查的数据进行分析，进一步探索了早期LDL-C筛查对FH诊断的积极作用。结果提示，未来在1~12岁儿童中开展LDL-C筛查可能有助于FH患者的早期发现和干预，这对于提高患者预后至关重要。《中国血脂管理指南（2023年）》指出1~12岁儿童建议进行血脂筛查，对于怀疑FH的对象应进行血脂异常基因筛查。FH一旦诊断后就应立即启动降胆固醇药物治疗，若能早期诊断，并从10岁左右开始低强度降脂治疗可将发生冠心病的年龄推迟至53岁，即使诊断较晚，但若能在18岁左右开始高强度降脂治疗也可将发生冠心病的年龄推迟至48岁[2，3]。
专家简介
祝烨
四川大学华西医院心脏内科主任医师
四川大学华西天府医院副院长
贵州省大方县人民医院学术院长
四川省学术与技术带头人、四川省卫健委学术与技术带头人、四川省卫生健康领军人才、四川省海外高层次留学人才
国家心血管疾病防治健康科普专家
国家标准化心血管与代谢疾病中心秘书长
美国心脏病学院专家会员（FACC）
四川省医师协会药物临床试验研究者分会候任会长
研究方向为血脂异常与冠状动脉粥样硬化，在BMJ等杂志发表相关论文；参与中国胆固醇教育计划及中国血脂管理指南的编写，受邀在欧洲心脏病大会等学术会议上做专题报告。
彭汶婷
四川大学华西医院心脏内科、硕士研究生
参与科研项目4项参加学术会议1次，发表论文一篇，一篇英文综述在投
1. 家族性高胆固血症新靶点：CYP4F12调控胆固醇代谢的作用和机制研究（以研究者身份参与）；
2.一项在中国家族性乳糜微粒血症综合征成人患者中评价 VSA001注射液有效性和安全性的III期临床研究（以研究者身份参与）；
3. 评价 HST101 在中国高胆固醇血症患者中有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（以研究者身份参与）；
4.心脑血管疾病危险因素共病共管模式的应用及评价（以研究者身份参与）；
5.2023年10月参加中华医学会举办的第二十五届全国心血管年会。
6.降脂药物与认知功能下降的研究进展（第2作者）；
7.Mechanisms of efferocytosis in cardiovascular（第1作者，在投）
参考文献：
1.王增武,刘静,李建军,等.中国血脂管理指南（2023年）[J].中国循环杂志,2023,38(03):237-271.
2. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al: Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population:
guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the
European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013, 34(45):3478-3490a.
3.Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA
Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice
Guidelines. Circulation 2019, 139(25):e1082-e1143.
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（来源：《国际循环》编辑部）
