引言
CD8+T细胞是控制乙型肝炎病毒（HBV）感染并杀死受感染肝细胞的关键，在慢性感染过程中，这群细胞往往功能失调，但目前人们仍不清楚究竟是什么因素导致肝脏中病毒特异性CD8+ T细胞功能丧失。
近日，来自德国慕尼黑工业大学的Percy A. Knolle团队在Nature杂志上发表了一篇题为A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection的文章，他们证明肝窦内皮细胞（LSEC）作为肝脏“免疫变阻器”，通过与HBV病毒特异性CD8+ T细胞建立密切而广泛的接触，增强T细胞中的腺苷酸环化酶-cAMP -PKA信号传导，使T细胞受体信号通路的关键信号激酶的磷酸化受到损害，因而导致其功能受到抑制。
该团队利用亲肝重组腺病毒构建急性和慢性HBV感染小鼠模型，观察到HBV病毒特异性CD8+ T细胞在持续感染中丧失颗粒酶B（GzmB）表达及其细胞毒性效应功能。为定义与T细胞功能障碍相关的转录程序，他们对比了两种模型中CD8+ T细胞的RNA-seq数据，发现慢性感染模型的病毒特异性CD8+ T细胞中cAMP反应元件调节蛋白（CREM）和共抑制受体转录活性增加。通过对3名HBV慢性感染者体内抗原特异性CD8+ T细胞的分析进一步证实CREM转录活性增强与HBV持续感染的相关性。这些结果提示CREM本身可能介导CD8+ T细胞效应功能下降，于是该团队构建了T细胞选择性ICER表达丧失的Icerfl/fl×Cd4cre小鼠（ICER是CREM诱导的靶基因转录阻遏物），但并未在慢性感染HBV的小鼠中观察到感染肝细胞的清除，说明CREM活性增加本身并不是导致HBV特异性CD8+ T细胞在慢性肝脏感染中活性丧失的原因。为了找出原因，他们重新分析了持续感染期间CD8+ T细胞的转录特征，发现与TCR信号传导相关的基因下调，联系上述CREM表达增加的结果，他们重点关注cAMP信号传导，因为cAMP能通过激活PKA诱导CREM表达，且调节性CD4+ T细胞以cAMP依赖性方式抑制CD8+ T细胞【1, 2】。然而，CD4+ T细胞的消耗并不影响HBV感染结果【3】，于是他们进一步研究肝脏中是否有其他细胞来执行cAMP信号诱导的任务。结果显示病毒特异性CD8+ T细胞与肝窦内皮细胞（LSEC）存在非常密切且广泛的物理接触，与LSEC进行体外共培养后，CD8+ T细胞中pPKA水平增加，而GzmB表达下调。此外，他们将从小鼠体内分离出的功能性CD8+ T细胞暴露于毛喉素（能通过刺激腺苷酸环化酶增加cAMP水平【4】），这种处理从表型上复制了持续感染期间的CD8+ T细胞特征，如pPKA浓度增加、GzmB和细胞因子表达丧失等。
图1. 慢性HBV感染期间CD8+ T细胞功能失调机制示意图(Credit: Nature)了解决定慢性乙型肝炎中HBV特异性CD8+ T细胞效应功能丧失的分子机制对于开发更有效的免疫疗法非常重要。这项工作表明通过靶向抑制性腺苷酸环化酶-cAMP-PKA信号轴来调节肝脏免疫变阻器的功能，可能会提高慢性HBV感染中HBV特异性CD8+ T细胞活性。参考文献
1. Rauen, T., Hedrich, C. M., Tenbrock, K. & Tsokos, G. C. cAMP responsive element modulator: a critical regulator of cytokine production. Trends Mol. Med. 19, 262–269 (2013).2. Bopp, T. et al. Cyclic adenosine monophosphate is a key component of regulatory T cell-mediated suppression. J. Exp. Med. 204, 1303–1310 (2007).3. Stross, L. et al. Foxp3+ regulatory T cells protect the liver from immune damage and compromise virus control during acute experimental hepatitis B virus infection in mice.Hepatology 56, 873–883 (2012).4. Seamon, K., Daly, J., Metzger, H., De Souza, N. & Reden, J. Structure–activity relationships for activation of adenylate cyclase by the diterpene forskolin and its derivatives. J. Med. Chem. 26, 436–439 (1983).https://doi.org/10.1038/s41586-024-07630-7责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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