导语：本文深入解读了NAD+代谢的调控机制及其在衰老与疾病防治中的重要作用，不仅揭示了NAD+在细胞内不同亚细胞结构中的分布特征，还探讨了微生物组与宿主代谢间的交互作用，为开发新的治疗策略提供了科学依据。
随着全球老龄化进程的加速，代谢性疾病和退行性疾病的发病率显著上升，迫切需要新的治疗策略。NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）作为细胞内重要的氧化还原辅酶和信号分子，在维持代谢平衡、DNA修复、细胞能量代谢及细胞凋亡等方面发挥着关键作用。尽管已有大量研究探讨了NAD+代谢的调控机制，但对其在不同细胞类型、组织和物种中的代谢特征和调控机制仍存在诸多未知。此外，NAD+代谢与细胞内其他代谢网络的交互作用以及其在病理状态下的动态变化也需要进一步研究。
2024年7月，Nature Reviews Molecular Cell Biology杂志发表了一篇题为“NAD+代谢的调控及其靶向治疗中的挑战”的综述，深入探讨了NAD+代谢的调控机制及其在疾病防治中的潜在应用。作者全面总结了NAD+代谢的最新研究进展，特别是其在衰老、代谢性疾病和神经退行性疾病中的作用，有助于临床医生们深入理解其代谢特征和调控机制，进一步优化治疗策略，以提升老年患者的生活质量。
多维调控下的NAD+代谢机制
作者指出，NAD+的代谢调控是细胞功能维持的关键， NAD+的合成涉及多种途径，包括经典的Preiss-Handler途径、Nam挽救途径以及色氨酸起始的de novo途径。这些途径在不同组织中的活性差异显著（见图1和图2），例如，由Mitchell Cancer Institute的Marie E. Migaud团队所揭示的线粒体中NAD+浓度高达250 µM，而在细胞核和细胞质中浓度则相对较低，约为100 µM。这种浓度梯度对于细胞代谢和信号传导至关重要，反映了NAD+在细胞内不同亚细胞结构中功能的专一性。
图1 NAD+的结构及其在不同亚细胞结构中的分布
图2 NAD+的生物合成和经典降解途径
NAD+补充策略的深度探讨
探索NAD+补充策略的临床应用，其有效性及安全性是我们必须首先考虑的关键因素。Mathias Ziegler和Joseph A. Baur等研究者对Nam、NA、NR和NMN等NAD+前体物质的生物利用度进行了深入的分析。他们发现，尽管短期内NAD+补充在安全性方面表现出了积极的结果，但如果长期补充，可能会导致NAD+在体内过度积累，从而带来一些尚未明确的生理风险（见图3）。特别值得关注的是，NAD+的甲基化产物me-Nam及其衍生物，包括由University of Bergen的研究团队所研究的me-6PY和me-4PY，与慢性肾脏疾病的发生发展有关。这一发现提醒我们，在进行NAD+补充时，必须谨慎地考虑补充的剂量以及可能的长期影响，以确保治疗的安全性和有效性。
图3 NAD(P)(H)作为膳食前体的“命运”
微生物组与宿主NAD+代谢的交互作用
微生物组与宿主代谢之间的相互作用在调控NAD+水平方面扮演着重要角色，如Marie E. Migaud等人的研究表明，肠道微生物群能够将烟酰胺（Nam）转化为烟酸（NA），这一转化过程对宿主的NAD+代谢具有显著影响。通过这种方式，肠道微生物不仅参与了NAD+的合成，而且可能在调节宿主的代谢健康方面发挥着关键作用。
此外，宿主与微生物组之间的相互作用还涉及到NAD+前体物质的吸收和利用，这一过程可能受到宿主饮食习惯、遗传因素以及微生物组成等多种因素的影响（见图4）。因此，深入理解微生物组如何影响宿主NAD+代谢，对于开发新的治疗策略和干预措施具有重要意义。通过调节肠道微生物组成或利用特定的微生物代谢产物，我们可能更有效地调节宿主的NAD+水平，从而对抗与NAD+缺乏相关的疾病和病理状态。
图4 NAD+和NADH及其核糖化前体的非典型降解
NAD+补充的临床应用前景与挑战
既往研究成果显示，NAD+补充已显示出在改善代谢性疾病、神经退行性疾病和衰老过程中的潜在效果。Joseph A. Baur等人的研究证实，NAD+补充在改善代谢性疾病、神经退行性疾病和衰老过程中具有潜在益处。然而，实现NAD+补充策略的临床应用需要更多的研究来确定最佳的补充剂量、时机和目标人群。此外，开发能够灵敏地、特异地监测NAD+水平和补充效果的生物标志物，是未来亟待研究的重要方向。
总结
本综述全面阐述了NAD+代谢的复杂调控机制及其在临床应用中的挑战。作者指出，尽管NAD+补充显示出短期安全性，但长期补充可能引发健康风险，尤其是与慢性肾脏疾病相关的甲基化产物。此外，微生物组在调节宿主NAD+水平中的作用被特别强调，为开发新的干预策略提供了新思路。作者以其跨学科的视角和对NAD+代谢未知领域的深入探讨，为未来的研究和临床应用提供了宝贵的指导和启发。
参考文献
MIGAUD M E, ZIEGLER M, BAUR J A. Regulation of and challenges in targeting NAD+ metabolism[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2024. DOI: 10.1038/s41580-024-00752-w.
编辑：连翘
二审：清扬
三审：碧泉
排版：半夏
