顾建文蛋白转化酶subtilisin/kexin type 9 （Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是一种主要由肝脏合成的分泌性丝氨酸蛋白酶，主要通过结合低密度脂蛋白受体（ low-density lipoprotein receptor ，LDL-R）促进其降解，降低低密度脂蛋白胆固醇（ low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）清除率。除了调节LDL-R外，PCSK9抑制剂还可以结合Toll样受体（ Toll-like receptors，TLRs）、清道夫受体B （scavenger receptor B ，SR-B/CD36）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1 （low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）、载脂蛋白E受体-2 （ApoER2）和极低密度脂蛋白受体（VLDL-R），降低脂蛋白浓度，减缓血栓形成。除了心血管疾病，PCSK9还用于胰腺癌、败血症和帕金森病。目前上市的PCSK9抑制剂包括Alirocumab、Evolocumab和Inclisiran，以及正在开发的小分子及核酸药物。
本文围绕新型降脂药英克司兰钠注射液展开论述，探讨其为高血脂治疗带来的改变。首先阐述中国血脂异常高患病率及血脂异常带来的心血管疾病风险，指出传统他汀类药物的瓶颈，包括降脂效果有限、服药依从性问题和不耐受情况。随后详细介绍新型降脂药英克司兰钠注射液的作用机制，即通过RNA干扰降低PCSK9蛋白水平，形成胞内缓释系统实现长效降脂。以其3b期试验结果为例，说明在特定患者中加用英克司兰可显著降低LDL - C水平且安全性良好，但目前仍多为联合用药。接着回顾降脂药物的发展史，从早期胆固醇研究到他汀类药物开发，包括不同代他汀类药物特点，再到后他汀时代的胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等新一代降脂疗法的出现和发展。最后展望未来降脂药物的发展，期待实现更便捷有效的血脂管理，为患者带来更多福祉。
一、引言高血脂问题在现代社会日益凸显，成为影响人们健康的重要因素之一。血脂异常不仅患病率高，而且是心血管事件的致病性危险因素，严重威胁着生命健康。随着医学研究的深入，新型降脂药的出现为高血脂治疗带来了新的希望，尤其是那些能打破传统药物局限，实现长效降脂的药物，正逐渐改变着血脂管理的模式。
二、血脂异常现状与传统降脂药的局限（一）血脂异常的严峻形势据统计，中国成人血脂异常总体患病率高达35.6%，涵盖高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症等多种类型。其中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）作为“坏胆固醇”，是心血管事件独立的致病性危险因素，也是降胆固醇治疗的首要目标。血脂异常初期症状隐匿，但随着病情发展，会显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，这已然成为中国居民死亡的首要原因。
（二）他汀类药物的瓶颈他汀类药物是降LDL - C治疗的首选，中等强度的他汀类药物可降低LDL - C水平约30% - 50%。然而，对于大部分动脉粥样硬化性心血管疾病患者而言，即便使用中等强度他汀类药物，血脂仍难以达标。研究显示，他汀类药物剂量翻倍时，进一步的降脂幅度仅为6%，此即科学界所说的“他汀的瓶颈”。此外，他汀类药物需每日服用，长期下来，漏服或不按时服药的情况时有发生，影响治疗效果，而且部分患者存在对他汀类药物不耐受的问题。
三、新型降脂药英克司兰钠注射液的突破（一）作用机制PCSK9基因的活跃表达会促使低密度脂蛋白受体（LDLR）降解，降低肝脏清除血液中胆固醇的能力，导致“坏胆固醇”水平升高。新型降脂药英克司兰钠注射液是一款靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA）疗法，它可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白。由于PCSK9蛋白抑制LDLR的回收和再利用，降低PCSK9蛋白水平能让更多LDLR回到肝细胞表面，与更多LDL结合，从而清除血液中的胆固醇。而且，英克司兰进入肝细胞后会形成囊泡长期存在，形成“胞内缓释系统”，缓慢释放可达数月，实现长效降脂。
（二）临床效果与优势英克司兰钠注射液已分别于2021年12月和2023年8月在美国和中国获批上市，适应症包括作为饮食辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者的治疗。在今年4月第73届美国心脏病学会科学年会（ACC 2024）公布的3b期试验结果显示，在接受最大耐受他汀类药物治疗且血脂控制不佳的ASCVD患者中，“加用英克司兰”策略相比常规治疗有显著优势。在随访330天时，“加用英克司兰”使LDL - C相较于基线显著降低60.0%，而常规治疗仅降低7.0%。同时，“英克司兰”组的他汀类药物停药率并不劣效于常规治疗组，在次要结局方面，“英克司兰”组有更多患者达到LDL - C目标，两组安全性相似。这表明英克司兰钠注射液能有效降低LDL - C水平，且在联合用药时不阻碍他汀类药物使用，也未引起新的安全问题。重要的是，患者初次给药后3个月给药一次，之后每半年给药一次，大大提高了用药便捷性，有助于提升治疗依从性，利于血脂的长期管理。不过，目前其获批适应症以联合用药为主，对部分特殊患者才考虑单独用药。
四、降脂药物的发展历程（一）早期胆固醇研究与他汀类药物开发20世纪初，科学家开始胆固醇相关研究，1904年提出“动脉粥样硬化”概念，后明确“坏胆固醇”是冠心病主因，胆固醇生物合成研究也取得进展，这些为降脂药物研发奠定基础。1973年，日本科学家远藤章从“桔青霉”中提取出首个羟甲基戊二酰辅酶A（HMG - CoA）还原酶抑制剂（美伐他汀），但未上市。1979年，远藤章又从红曲霉菌中分离出洛伐他汀（比美伐他汀多一个甲基），1987年洛伐他汀在美国获批上市，成为首个他汀类药物。此后，20世纪90年代到21世纪初期，一系列他汀类药物相继问世，包括第一代产品洛伐他汀（直接来源于天然产物）、第二代产品辛伐他汀和普伐他汀（第一代衍生物）、第三代产品氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀（人工合成）。第三代他汀降脂效果更好、半衰期更长、肝肾毒性更低，他汀类药物在人类ASCVD防治史上意义重大，能显著降低“坏胆固醇”含量、心血管疾病发病率和死亡率。
（二）后他汀时代的降脂疗法胆固醇吸收抑制剂21世纪初期，以依折麦布为代表的选择性胆固醇吸收抑制剂问世。这类药物作用于肠道和肝细胞表面的尼曼 - 匹克C1型类似蛋白1（NPC1L1）受体，选择性抑制胆固醇吸收，减少小肠中胆固醇向肝脏转运，降低肝脏胆固醇贮量和血液胆固醇量，且与他汀类药物作用互补。依折麦布于2002年、2006年分别在美国和中国获批上市，与他汀类联用可进一步降低LDL - C水平，不良反应发生率与单独用他汀类药物无显著差别。2021年，中国国产海博麦布获批上市，其作用机制与依折麦布相似，为患者提供新选择。PCSK9抑制剂2003年发现PCSK9基因突变与胆固醇水平和心血管疾病相关，经过发展，PCSK9成为创新药研发重要靶点。2015年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿利西尤单抗注射液（首个PCSK9抑制剂类降脂药物），2020年在中国获批上市；2015年8月，依洛尤单抗获批，2018年在中国获批。2020年，英克司兰在欧洲获批用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。目前除英克司兰外，其他5款PCSK9抑制剂也已在中国获批上市，还有多款药物处于关键临床试验阶段。此外，还有靶向PCSK9的创新降脂疗法如RNAi疗法ARO - APOC3等正在开发，旨在通过不同机制调节血脂水平。其他降脂药物此外，还有促进LDL清除的普罗布考、阻断肠道内胆汁酸中胆固醇重吸收的胆酸螯合剂、主要用于降低甘油三酯水平的贝特类药物、高纯度ω - 3脂肪酸和烟酸类药物，以及作用于新靶点的降脂药物，如三磷酸腺苷（ATP）柠檬酸裂解酶抑制剂贝派地酸、血管生成素样蛋白3全人源单抗evinacumab、ApoC3抑制剂volanesorsen、降低脂蛋白（a）的新药（载脂蛋白（a）反义寡核苷酸pelacarsen和载脂蛋白（a）小干扰RNA SLN360）等。
五、结论与展望新型降脂药英克司兰钠注射液的出现为血脂异常治疗带来了新的突破，它在作用机制和临床效果上展现出独特优势，有望改变高血脂患者需天天吃药的现状。回顾降脂药物的发展历程，从他汀类药物到新一代降脂疗法的不断涌现，体现了医学科研在血脂管理领域的持续进步。然而，目前的降脂治疗仍面临一些挑战，如如何进一步优化药物治疗方案，实现更广泛的单独用药可能性，以及如何更好地提高患者的整体血脂管理水平等。未来，我们期待随着医药研究的深入，降脂药物能够更加完善，真正实现所有血脂异常患者便捷、高效的治疗，为心血管疾病的防治提供更有力的支持，进一步提升人类的健康水平。
参考文献[1] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）[J]. 中华心血管病杂志,2023,51(03)：221 - 255. DOI:10.3760/cma.j.cn112148 - 20230119 - 00038[2] Xiao - Ling Tang, et al. From Discovery to Mass Production: A Perspective on Bio - Manufacturing Exemplified by the Development of Statins. Engineering. https://doi.org/10.1016/j.eng.2022.04.030.[3] 403 - 08 - Comparison Of An “Inclisiran First” Strategy With Usual Care In Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Results From The VICTORION - INITIATE Randomized Trial. Retrieved Apr 06, 2024 from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10973/presentation/22715[4] 中国老年学学会心脑血管病专业委员会, 等. 选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2011版）[J]. 中华内科杂志, 2011,50(11) : 985 - 989.[5] 宫喜, 魏子秀, 等. PCSK9抑制剂的降脂治疗研究进展[J]. 临床医学进展, 2023, 13(8): 13414 - 13419. DOI: 10.12677/acm.2023.1381874[6] 叶平，王晓娜. 从百年胆固醇学说到新型降脂药物[J]. 中国循环杂志, 2016, 31(1): 1 - 3.[7] 高巧月，孙晓惠, 等. 天然药物化学史话：他汀创造的史上第一畅销药物传奇[J].中草药杂志, 2018, 49(23): 5485 - 5495.[8]昆药集团股份有限公司关于获得依折麦布片药品临床批件的公告. Retrieved Nov 8, 2024 from https://paper.cnstock.com/html/2016 - 08/12/content_708917.htm
