随着青少年2型糖尿病（T2DM）发病率逐渐攀升，糖尿病的管理面临挑战。在2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上，来自以色列特拉维夫大学Sheba医学中心的Orit Pinhas-Hamiel教授，科罗拉多大学安舒茨医学院、肥胖和糖尿病生命流行病学中心（LEAD）的Allison L. B. Shapi教授和美国辛辛那提儿童医院医疗中心的Amy Sanghavi Shah教授分别针对青少年糖尿病的长期危害、大脑发育以及管理策略等关键议题进行了深入的报告和讨论，引起了学术界的广泛关注。现整理其精粹如下，以飨读者。
“心”有远虑：青少年T2DM的长期并发症风险
Orit Pinhas-Hamiel
医学博士
Sheba医学中心
以色列特拉维夫大学
流行病学数据显示，中国、印度、美国、巴西、尼日利亚、印度尼西亚、埃及和巴基斯坦等国家青少年T2DM的发病率不容小觑（图1）[1]。截至2018年，美国研究显示，15~19岁年龄组T2DM的发病率首次超过了1型糖尿病[2]。为证实这一结果，两项长期多中心研究（SEARCH研究、TODAY研究）拉开序幕，结果出人意料，青少年不仅面临着糖尿病和肥胖的双重流行，而且高血压和高血脂等代谢性疾病风险也显著增加[3]。而随后的研究更是发现，糖尿病远期并发症（包括微血管并发症）的累积发病率随着时间的推移稳步增加[4]。
图1. 全球T2DM患病率的估计值
糖尿病肾病（DN）是青少年T2DM患者中常见的微血管并发症，其特点是进展快且预后差。DN的自然病史通常始于肥胖和糖耐量受损导致的高滤过状态，50%的儿童在T2DM诊断时已存在此状态，随后是肾小球滤过率（GFR）的降低，此时的结构变化往往是可逆的，这是降低DN风险的关键时期[5]。糖尿病视网膜病变（DR）在青少年糖尿病患者中同样普遍，严重影响青少年T2DM患者的视力。随着年龄增加，DR的进展迅速，患病率显著增加，研究显示在疾病持续12年后，50%的患者出现DR[4]。
糖尿病神经病变（DNP）也是青少年糖尿病患者的常见微血管并发症之一，可导致感觉丧失和疼痛，严重影响患者的生活质量[5]。此外，心血管自主神经病变（CAN）也是糖尿病的一种严重并发症，影响心脏和血管的自主神经，进而影响心率[5]。TODAY研究显示，基线时有9%的患者存在微血管疾病，而研究结束时累积发病率增长为18%，且有21.3%的患者同时合并两种并发症，7%的患者合并三种并发症。
除了微血管并发症，T2DM患者也面临大血管并发症的风险，如颈动脉内膜中层厚度增高、动脉硬化、左心室肥厚、舒张功能障碍等，甚至发生严重的心血管事件，如心肌梗死和卒中等[5]（图2）。此外，糖尿病是青少年死亡原因之一，其中约10%的青少年死亡与糖尿病有关[5]。
图2. 导致青少年T2DM患者生理系统紊乱的多种并发症
“脑”有所忧：青少年T2DM的脑和认知健康
Allison L. B. Shapi
医学博士
科罗拉多大学安舒茨医学院
肥胖与糖尿病生命周期流行病学研究中心
大脑发育是一个动态的过程，涉及多个阶段和不同脑区的协调发展。出生前和婴儿早期大脑白质的发育（特别是轴突的髓鞘形成）到儿童晚期前额叶皮层神经元之间连接结构的形成，均为视觉、听觉和躯体感觉及运动功能等发育奠定了基础[6]（图3）。而儿童肥胖及T2DM的发生、发展可能对这一精细的大脑发育轨迹产生影响，从而影响认知和行为发展[5]。
图3. 大脑发育过程
首先，前额叶皮层的灰质体积、白质结构和70%的连接性指标与体重指数（BMI）之间均呈负相关。研究发现，随着BMI的升高，皮质厚度（测量灰质体积的指标）、白质完整性下降，皮质下-皮质连接减弱，大脑的功能降低[7]。其次，T2DM年轻患者的肥胖与关键的大脑稳态区域的损害相关。在能量过剩状态下，肥胖青少年下丘脑与大脑区域的连接增加，下丘脑的认知控制、奖赏反应和味觉感知等非稳态大脑结构的交流增强，可能导致饮食去抑制的认知和行为风险增加，加剧肥胖的管理难度[5]。此外，T2DM肥胖患者的灰质体积（特别是纹状体的尾状核和壳核）、整体白质完整性较低，不仅影响运动控制、学习、语言和奖励过程，也可能导致脱髓鞘，影响认知功能[5]。
事实上，无论是在年轻发病患者中还是在不同类型糖尿病患者中，肥胖和糖尿病都是认知功能障碍的重要危险因素。年轻人群中可能出现的大脑和认知改变的病理生理过程在糖尿病患者中可能更早发生。重要的是，这些变化和损伤可能不会消失，甚至还可能进一步发展[5]。
立足当下：青少年糖尿病的管理
Amy Sanghavi Shah
医学博士
青少年T2DM医学主任
美国辛辛那提儿童医院医疗中心
目前，对青年T2DM的初始管理，主要是取决于临床表现以及糖化血红蛋白（HbA1c）水平[5]。《2022年ISPAD临床实践共识指南：儿童和青少年2型糖尿病》指出：如果HbA1c水平低于8.5%且无酮症或酸中毒，一般推荐采取健康的生活方式干预，并可能开始使用二甲双胍。对于HbA1c水平高于8.5%的患者，除了健康的生活方式干预和二甲双胍外，可能还需要增加基础胰岛素治疗[8]。
但研究发现，青少年对二甲双胍的治疗反应较差，失败率可超过50%。这可能与β细胞功能下降的速度有关，在青少年T2DM患者中，β细胞功能每年可能下降20%到35%，而在成人患者中，下降率仅为7%至11%。此外，青少年T2DM患者可能有较高的长期并发症风险，包括心血管疾病、肾脏疾病、视网膜病变和神经病变[9,10]。
与成年人不同，青少年患者的病情更为复杂，需要更为细致和个性化的治疗方案。随着新儿科临床试验结果的出现，包括胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1-RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂在内的新型药物为青少年T2DM的管理提供了新的选择和方法[5]。
高剂量治疗：研究发现，接受司美格鲁肽2.4 mg治疗的超重和肥胖青年人群，在68周后BMI显著降低15%。
多种激动剂治疗：与单独使用司美格鲁肽相比，替西帕肽作为首个胰高糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GLP-1/GIP）双重激动剂，可使BMI下降幅度更大，同时HbA1c也存在显著差异。另外一种三重受体激动剂即将问世，有望为肥胖症成年人提供重要的治疗价值。
替代治疗：两项研究显示，与药物治疗相比，严重肥胖的青少年T2DM患者手术治疗后，血糖控制更佳，体重减轻更明显，其他合并症也得到明显改善，总体糖尿病缓解率高达94%。
联合治疗：在考虑治疗方案时，医生需要综合考虑药物的作用机制、患者的偏好以及长期并发症的影响。考虑到T2DM在年轻人中的侵袭性，建议最大限度地使用二甲双胍治疗，逐步增加GLP-1RA或SGLT-2抑制剂治疗，然后考虑开始使用长效胰岛素或增加剂量。必要时，当β细胞功能下降时，可能需要增加餐时胰岛素治疗。
结语
青少年T2DM是一种日益严重的全球公共卫生问题，尤其在儿童和青少年群体中更为显著。随着发病率的上升，T2DM对青少年的健康构成了重大威胁，不仅影响当前的生活质量，还可能导致长期并发症。青少年T2DM的管理需要综合考虑多种因素，并根据患者病情的变化进行个性化治疗。随着新药物和治疗方法的出现，相信青少年的糖尿病管理会越来越好。
1.Perng, et al. Diabetes Care. 2023; 46(3): 490.
2.Wagenknecht LE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol.2023; 11(4): 242
3.West NA, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 175-8.
4.Bjornstad P, et al. N Engl J Med. 2021; 385: 416.
5.Youth-onset type 2 diabetes: a key challenge for the future. EASD 2024.
6.Thompson RA, et al. Am Psychol. 2001; 56:5-15.
7.Zamani Esfahlani F. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117(45): 28393-28401.?
8.Shah.Pediatr Diabetes. 2022 Nov; 23(7): 872-902.
9.TODAY Study Group .N Engl J Med. 2012; 366: 2247.
10.Kahn. N Engl J Med. 2006; 355: 2427.
