208年，曹操率大军南下，向荆州进攻，而刘表也在此时病死，其次子刘琮接位并向曹操投降，刘备见此，决定离开新野，南下江陵，途中被曹军追上击败，逃至夏口。此时孙权部下鲁肃到刘备处探听情况，刘备也派诸葛亮出使到江东，双方结盟，孙刘联军便以周瑜、程普为都督抗曹，双方隔江相对，黄盖用计骗曹操，周瑜利用火计在赤壁大败曹军，曹操退回北方（详见赤壁之战）。

孙权、刘备双方也开始各自争夺荆州。刘备向荆南施压，成功逼降荆南四郡；而孙权部将周瑜也向荆州南郡发兵，用了很长时间，最终攻克南郡。孙权为向刘备示好，将其妹嫁给刘备。而孙权为拓展势力，占据了交州。其后，周瑜曾想出兵攻打益州，但在途中病逝。鲁肃接替其位，并将南郡借给刘备。而曹操在南方战争失败，转移向西发展，曹操欲进攻汉中张鲁，西凉诸军阀疑其将攻击自己，在211年起兵，共推马超、韩遂为首领，曹操率军镇压，成功将西北一带收为领地。

215年，曹操快速地得到汉中，而同时孙刘两家开始争夺荆州拥有权而发生战斗，两军对垒。但刘备得悉曹操得汉中，危害蜀地安全，便和孙权平分荆州，回师益州，但双方关系经已恶化。216年曹操就任魏王，一年后，刘备进攻汉中，而曹操内部有守将叛乱，孙权也偷袭合肥，汉中成功落入刘备之手，曹操虽曾挥军要夺回，但都不成功。219年，刘备自封汉中王。同年，关羽率荆州军北上攻魏，但主战、刚接鲁肃之位的吕蒙突袭荆州，并擒杀关羽。220年，曹操死，曹丕登位，并逼汉献帝禅让，建国号魏；而于221年，刘备在成都称帝，国号汉，；孙权向魏称臣，而曹丕封孙权为吴王，加九锡。同年，刘备以报关羽之仇为名东征孙权，孙权派出接替吕蒙的陆逊迎战。结果刘备惨败，不久病死于白帝城(详见夷陵之战)。223年，刘禅登位，蜀吴再度结盟，最终魏蜀吴三国鼎立局面形成相信大家对“天嫉英才”这个成语都不陌生，其含义为，真正有才华的人，连上天都会嫉妒，会让他遭受多于常人的痛苦，甚至缩短其寿命。例如，单以汉末三国时期为例，曹操曾在赤壁之败后，感慨“郭奉孝在，不使孤至此”；孙权登基时曾直言，“非周公瑾，孤不帝也”；蜀汉方面，诸葛亮则曾在夷陵之败后，总结道“法孝直若在，则能制主上，令不东行；就复东行，必不倾危矣。”