引言

海马是成年神经发生活跃的两个脑区之一，其依赖于成年海马中静息态神经干细胞（Neural Stem Cells，NSCs）的激活。近期的研究揭示了成年海马中静息神经干细胞库的建立源自出生后早期增殖的NSCs发生了静息态转化【1】。目前尽管对成年海马NSCs静息态维持和神经再生的调控机制与生理功能已经有了广泛的研究，然而有关出生后早期海马NSCs如何转为静息态的分子调控机制却还鲜有报道【2-4】。

RNA上不同类型的化学修饰，即表观转录组，因其在调节RNA代谢与多种生物学过程中的重要作用而受到广泛的关注与研究。在众多RNA化学修饰中，m6A (N6-甲基腺嘌呤) 修饰是哺乳动物细胞信使RNA（mRNA）内部丰度最高的修饰类型。m6A修饰的重要作用之一是促进mRNA的降解，而这涉及到其阅读蛋白-YTHDF家族（YTHDF1/2/3）【5】。但是，m6A修饰是否参与调节以及如何调节出生后早期海马NSCs的静息态获得，还不得而知。另外，尽管m6A修饰存在于细胞内数量众多的mRNA上，但在之前许多相关研究中，m6A修饰的调节生物功能的分子机制往往归因于一个或少数几个重要的带m6A修饰的靶标mRNA【6】，而是否存在其他方式的调控机制，还需要更深入的研究。

2024年10月29日，美国宾夕法尼亚大学宋洪军教授和明国莉教授的研究团队共同在 Cell Stem Cell 在线发表了题为 m6A/YTHDF2-mediated mRNA decay targets TGFβ signaling to suppress the quiescence acquisition of early postnatal mouse hippocampal NSCs 的研究论文，该文章利用小鼠模型与多组学手段揭示了m6A修饰与其阅读蛋白YTHDF2通过同时靶向TGFβ信号通路上下游的多个组分的降解来控制TGFβ通路激活，从而抑制出生后早期海马NSCs向静息态的转化，首次报道了m6A修饰在出生后早期海马NSCs获得静息态过程中的“守门员”作用 (模型请见图一)。

图一：该研究的模式图（Credit: Cell Stem Cell）通过挖掘已有的数据库，作者发现在YTHDF蛋白家族中，YTHDF2在海马NSCs中表达量最高，且随着海马的发育其表达量逐渐降低，提示其在海马NSCs发育过程中可能起着重要的作用。作者通过构建Ythdf2在海马NSCs中的特异敲除鼠，并通过免疫染色与EdU追踪等实验发现在出生后早期的海马NSCs中特异敲除Ythdf2，会促进海马NSCs的静息态转化并抑制其神经发生。随后，作者体外培养了对照组与Ythdf2敲除组海马NSC细胞，并通过RNA-Seq、Decay-Seq、m6A-Seq与YTHDF2-RIP-Seq等多组学手段发现，m6A修饰与YTHDF2会同时靶向TGFβ信号通路上下游的十余个组分，包括TGFβ 配体 (Tgfb2, Tgfb3)、TGFβ成熟因子 (Furin, Thbs1)、受体 (Tgfbr2)、下游转录因子 (Runx1, Yap1, Tgif1)、TGFβ通路调节蛋白 (Hras1, Itga3, Tsku)等，并通过促进这些组分的降解，来共同抑制海马NSCs中TGFβ通路的激活；而敲除Ythdf2会延缓这些组分的降解，从而促进NSCs中TGFβ通路的激活。进一步研究发现，人为抑制TGFβ通路的激活会在体内体外抑制NSCs发生静息态转化，并挽救Ythdf2敲除NSCs的表型，这些结果揭示了m6A修饰与YTHDF2通过同时调节同一信号通路（TGFβ通路）上下游的多个组分这一独特方式来共同控制该通路的激活，从而调控出生后早期海马NSCs向静息态转化的分子机制。该研究1）首次报道出生后早期海马神经干细胞向静息态转化的负向调控与“守门员”机制，结合最近报道的其正向调控机制的研究，表明出生后早期海马NSCs向静息态的转化不是一成不变的，而是受正向调控与负向调控因素共同作用的一个动态过程，并可受到外部环境或脑部疾病风险基因的影响；2）与其他一些研究报道的m6A修饰靶向单一或少数几个mRNA的机制不同，该研究揭示了m6A修饰会同时靶向同一信号通路上下游的多个组分，来共同调节该通路的分子机制，而该调节方式也有可能适用于其他多种关键信号通路；3）发现了Ythdf2 mRNA自身也携带m6A修饰，并受YTHDF2蛋白促进其降解，也提示了从mRNA到蛋白质到结合其带m6A修饰的自身mRNA并促进其降解的负反馈调节环，该负反馈调节保证了相关蛋白表达量的稳定。

参考文献

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00364-3

责编|探索君

排版|探索君

来源|BioArt

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