■本报记者 张思玮 实习生 阚宇轩
随着人们生活水平的提高、生活方式的改变、高糖高热量的过度摄入，脂肪肝的患病率已经超过病毒性肝炎，成为我国第一大肝病。数据统计显示，目前我国脂肪肝患者的数量超过2.5亿，特别是肥胖人群与2型糖尿病患者中脂肪肝的发病率可达50%以上。
脂肪肝通常分为酒精性和非酒精性。酒精性脂肪肝是长期大量饮酒所导致的中毒性肝病；非酒精性脂肪肝（NAFLD）则是在多种因素共同作用下，引发肝组织慢性炎症及脂肪变性的一种复杂性肝病。
“非酒精性脂肪肝是一种由遗传易感、环境因素和代谢应激等多因素引起的复杂性疾病。其形成主要是由于肝细胞内甘油三酯等脂质的过量沉积，而这些脂质的主要来源就是食物中的碳水化合物，如葡萄糖和果糖。”中国医学科学院基础医学研究所教授黄波表示，除了甘油三酯，机体内另一种能量的储存形式是糖原，糖原是葡萄糖分子的聚合体，一个糖原聚合体含有逾5万个葡萄糖分子。
那么，当人体进食后，食物中含大量葡萄糖的碳水化合物汇集到肝脏，肝细胞如何储存葡萄糖，是以糖原的形式优先储存，还是以甘油三酯为优先方式？这一重大的科学问题一直困扰着科学界。
可喜的是，2月16日，《科学》杂志刊发了黄波团队的一项研究成果，揭示了肝细胞优先将葡萄糖转化为糖原以储存能量，并利用糖原合成过程的中间代谢产物分子UDPG抑制甘油三酯的合成。这一发现有望对当前高发的NAFLD这一重大代谢疾病进行有效干预，从而助力健康中国战略早日实现。
早期临床症状不明显
肝脏是人体最大的消化器官，具有强大的代谢功能，可以帮助糖分、蛋白质、脂肪、维生素等物质进行代谢。肝脏还能分泌胆汁，帮助消化和吸收脂肪，也是人体内最大的解毒器官。
正常的肝脏由肝细胞（约2.5×109）按照一定方式排列而成。
通常情况下，肝脏中脂肪含量不超过肝脏重量的3%~5%，而当脂肪含量超过肝脏重量的5%时，即可诊断为脂肪肝。
随着对该疾病的深度研究，越来越多证据表明，NAFLD除了会导致终末期肝病、原发性肝癌，还与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和某些类型的肝外恶性肿瘤有关。
天津市第三中心医院消化（肝病）科主任医师叶青表示，脂肪肝患者临床早期表现不明显，几乎没有任何症状，或仅表现为疲乏无力。随着病变的进展，可能表现出类似肝炎的症状，如肝区疼痛、呕吐、厌食等。
而当肝内脂肪沉积过多时，可使肝被膜膨胀、肝韧带牵拉，引起右上腹疼痛或压痛。重度脂肪肝进展为肝硬化的患者可以出现失代偿，如腹腔积液和下肢水肿、电解质紊乱，引发低钠、低钾血症等。
糖原先于脂肪酸转化
通常人进食一碗米饭，经胃和十二指肠消化后，食物中的主要成分葡萄糖从淀粉聚合体的形式转化为单体分子，经肠腔一侧穿过黏膜层，进入肠静脉血管内，经血液向上回流，汇合成门静脉血后，在肝窦部位被肝细胞摄取。
黄波告诉记者，葡萄糖是高渗分子，对细胞有害，其进入肝细胞后立刻被磷酸化，形成G6P。G6P可以在葡萄糖磷酸变位酶1的作用下生成G1P，再经UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG。UDPG则在糖原合酶（GYS）催化下，将葡萄糖转交给已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的数目），从而将摄入的葡萄糖以糖原的形式进行存储。
但是，葡萄糖在肝细胞中生成的G6P还可以在异构酶的催化下，转变为6-磷酸果糖F6P（葡萄糖和果糖的分子式均为C6H12O6），F6P流向糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸进入线粒体生成乙酰辅酶A，乙酰辅酶A经过中间转化，从线粒体进入胞浆，直接合成脂肪酸，后者再与甘油结合生成甘油三酯，成为肝细胞储存葡萄糖的另一种方式。
为此，研究团队利用碳13同位素示踪及高效液相色谱质谱联用分析技术检测发现，进食后，肝细胞优先将葡萄糖转化为糖原，而非以脂肪的形式进行储存，只有在糖原合成饱和后，才开始让葡萄糖流向脂肪酸，从而以脂肪的形式进行储存，在小鼠肝脏中，两者时间差为一个小时。
有助制定脂肪肝防治策略
那么，上述发现又引出一个根本问题，即肝细胞是如何做到优先以糖原形式储存葡萄糖的。
研究团队进一步发现，糖原合成过程中的中间代谢产物UDPG能够抑制脂肪酸的合成。肝细胞脂肪酸的合成依赖于SREBP1c这一关键转录因子的激活。SREBP1c是二次跨膜蛋白，存在于内质网膜表面。进食后，肝细胞SREBP1c由内质网被转运至高尔基体膜表面，分别接受高尔基体中的位点1蛋白水解酶（S1P）和位点2蛋白水解酶（S2P）的水解，产生的N-端片段则成为具有活性的转录因子，转录脂肪酸合成所需的各种蛋白酶。
“UDPG通过转运子SLC35F5进入高尔基体，直接与S1P结合，不仅阻止其功能发挥，还诱导S1P的泛素化降解，从而阻断活性形式SREBP1c的生成，最终抑制脂肪酸的合成。”黄波说，UDPG是机体自身的一种代谢产物，本质是葡萄糖的活性形式。作为一种营养分子，它可存在于人体外周血中，并且能够被肝细胞摄取。这表明可通过静脉注射UDPG的方式，纠正肝细胞过量合成脂肪酸的偏差，从而对脂肪肝进行干预。
随后，研究团队发现，给小鼠注射UDPG下调脂肪合成的系列酶的表达，可抑制脂肪酸合成以及肝脏脂肪变性。更有意义的是，对NAFLD患者的肝细胞和肝组织给予UDPG，取得了一致的结果。
相关领域专家认为，该研究对肝脏储存葡萄糖的底层逻辑进行了有效回答，不仅有助于对生命活动的基本规律的认识，而且对于理解脂肪肝的发生以及防治具有指导意义。
专家点评
非酒精性脂肪肝（NAFLD）至今还没有获批的特效药物。因此，深入挖掘NAFLD肝细胞糖、脂代谢的重塑及其背后的分子调控机理，不仅有助于揭示代谢紊乱如何促进NAFLD的发生、发展，还可为开发NAFLD的治疗药物提供新思路。
该研究以肝细胞储存葡萄糖能量的代谢途径为切入点，揭示了糖原生成途径中的中间代谢物UDPG在高尔基体中抑制促脂肪生成关键转录因子SREBP剪切活化，从而抑制脂肪生成；并进一步利用NAFLD病人原代肝细胞和人脂肪变性肝细胞类器官模型，发现UDPG抑制肝细胞脂肪生成和脂肪变性的作用，表明UDPG可作为治疗NAFLD的潜在药物。
——张迁（海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室）
——曹雪涛（中国医学科学院免疫治疗研究中心）
最近研究表明肝癌早期普遍存在糖原过度累积，糖原累积可自发形成液-液相分离抑制Hippo信号通路的活性，促进肝脏肿瘤发生。黄波团队聚焦于糖原通路开展了一系列研究，揭示了糖原及其中间代谢物在疾病发生、天然免疫、适应性免疫过程中发挥重要调控作用。以上研究成果也说明糖原不仅具有营养功能，也在细胞代谢通路整合、肿瘤发生以及细胞命运调控等过程中发挥重要功能。而这项研究的重要性在于它揭示了肝细胞内葡萄糖处理的一个新机制，不仅为我们理解脂肪肝的发病机制提供了新的理论基础，也为开发新的治疗策略提供了可能。
——周大旺（厦门大学）
这一研究发现揭示了肝细胞糖原和脂肪酸合成的代谢开关，凸显了细胞代谢调控之美。此项研究为NAFLD的治疗提供了新视角。但UDPG作为重要的葡萄糖供体还可以充当信号分子，在人体内具有非常广泛的功能，如何在体内fine-tune还有待于深入研究。
——雷群英（复旦大学）
此项研究发现解答了一直以来科学家对于肝细胞处理葡萄糖储存方式的困惑，提供了全新的视角，揭示了糖原合成代谢中间产物UDPG抑制脂肪生成、促进葡萄糖以糖原形式在肝细胞中储存，有助于我们深入了解脂肪肝的发病机制并开发相关的治疗策略，可能为脂肪肝的治疗提供新的方向。然而，UDPG在细胞中有许多重要功能，同时脂肪肝发病也是一个多因素的复杂过程，通过干预UDPG来控制非酒精性脂肪肝的安全性和有效性仍需临床试验的验证。
——李兵辉（首都医科大学附属佑安医院）
新知速递
《细胞代谢》：“肝病肠治”有了新思路
近年来，宿主-肠道微生物代谢相互作用受到广泛关注，成为研究NAFLD的机制之一。上海交通大学医学院附属第六人民医院教授贾伟、郑晓皎、贾伟平团队发现猪去氧胆酸（HDCA）通过调节肠-肝轴可以减轻NAFLD。研究人员通过分析临床队列和小鼠模型发现HDCA与NAFLD的严重程度呈负相关。利用HDCA治疗多种NAFLD模型小鼠，发现HDCA可以通过抑制肠道法尼醇X受体和上调肝脏CYP7B1，使肝脏脂质堆积、炎症、纤维化得到缓解。该研究首次发现HDCA具有同时激活肝脏CYP7B1和PPARα的独特机制，揭示了HDCA治疗NAFLD的潜力，为NAFLD的药物研发提供新思路。
《细胞代谢》：隔日禁食联合有氧运动对NAFLD有效
伊利诺伊大学芝加哥分校Krista A. Varady团队比较了隔日禁食（ADF）联合有氧运动与单独禁食或运动对肝脏甘油三酯含量的影响。与对照组相比，ADF联合有氧运动组的体重、脂肪量、腰围、谷丙转氨酶（ALT）水平明显降低，胰岛素敏感性升高。而天门冬氨酸转氨酶（AST）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血压、血脂、肝纤维化评分和肝因子在各组间无显著差异。该研究结果表明，ADF联合有氧运动有效减少NAFLD的进展，但与单独禁食相比可能没有明显优势。
《肝病学杂志》：亟须逆转NAFLD全球策略
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的亚型之一，是一种潜在的进行性肝病，可导致肝硬化、肝细胞癌、肝移植和死亡。NAFLD还与肝脏之外的其他疾病相关，如慢性肾脏病、心血管疾病和睡眠呼吸暂停综合征。NAFLD和NASH给社会带来了巨大的经济负担，并造成与健康相关的生活质量下降。目前，相关药物仍在临床试验中测试其逆转脂肪肝的临床效果，唯一经过验证的治疗方法是减肥和增加体力活动。我们需要制定提高NAFLD全球认识的方案，不仅要提高对NAFLD的认识，还要提高对与NAFLD有关疾病的认识，以便制定逆转疾病进程的全球战略。
延伸阅读
关于脂肪肝有哪些认识误区？
1.误解：脂肪肝不是病，无须关注
正解：脂肪肝是一种疾病，如果不加以控制，还会引发一系列严重的健康问题。除了可能发展为肝炎、肝硬化和肝癌，其全身代谢紊乱的状态更需要警惕。因为脂肪肝与多种代谢性疾病紧密相关，如2型糖尿病、高血压、高胆固醇等。
一旦确诊为脂肪肝，需定期对患者进行肝功能、血脂血糖检测和肝脏影像学检查，以监测病情进展。
2.误解：只有胖人才会得脂肪肝
正解：肥胖是脂肪肝的主要风险因素，但瘦人同样可能患脂肪肝，尤其是那些饮食不均衡、缺乏运动或存在其他代谢问题的人。内脏脂肪的积累，即使在体重正常的人群中，也可能导致脂肪肝的发生。
3.误解：节食和运动就能逆转脂肪肝
正解：节食和运动确实是控制和逆转脂肪肝的基础，但在某些情况下，这些措施可能不足以解决问题。对于严重或进展性脂肪肝，需要药物治疗或其他医疗干预。建议每周至少进行150分钟的中等强度运动，如快步走、游泳或骑自行车。
4.误解：少吃碳水、多吃水果缓解脂肪肝
正解：对于脂肪肝患者来说，并不是所有水果都是好的。一些高糖水果可能会加重肝脏的负担。脂肪肝患者应采用低热量、低脂肪、高纤维的饮食，减少糖分和精制碳水化合物的摄入，提高全谷物、蔬菜和富含Omega-3脂肪酸的食物比例。特别要减少或避免酒精摄入，这是因为长期酗酒会导致脂肪酸堆积，增加肝脏负担，甚至使肝细胞坏死。
《医学科学报》 (2024-02-23 第4版 封面)
