编者按
动脉粥样硬化(AS)是一种全身性的系统性炎症性疾病，尽管使用高强度降脂治疗，动脉粥样硬化的残余风险仍存在，并逐渐被心血管领域内专家所关注。炎症感染领域的相关药物是否可有效改善心血管疾病或高风险人群的炎症反应，是近年来领域内专家逐步重视的话题。在第二十七届中国医师协会介入心脏病学大会（CCIF 2024）暨第十三届中国胸痛中心大会（CCPCC 2024）期间，围绕动脉粥样硬化疾病及降脂治疗后残余风险的话题，本刊对上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授进行了专访。
01
动脉粥样硬化抗炎治疗
的最新研究进展
陈桢玥教授：炎症是动脉粥样硬化非常重要的病理生理基础。动脉粥样硬化抗炎研究是临床关注的重要研究方向。近年来开展了一系列相关的临床探索研究。
脂蛋白相关磷脂酶a2（lp-pla2）活性水平升高和冠心病的风险存在显著相关性。但研究发现，在早期ACS人群和CCS人群中，即使lp-pla2的水平显著降低，仍未获得冠心病事件的降低。因此，lp-pla2目前仍只能作为一种新炎症标志物，而不能作为一个治疗靶点。
卡那单抗的CANTOS研究[1]首次证实了抗炎药物可显著降低心血管疾病风险。研究入组既往有心肌梗死病史且同时CRP水平升高超过2 mg/L的人群。该研究获得了终点事件15%的降低。令人惋惜的是，卡那单抗在降低心血管事件风险的同时，增加了感染以及感染相关死亡风险，因此未获得FDA对于心血管领域的抗炎适应症的批准。
甲氨蝶呤的CIRT研究[2]选择了高炎症反应风险人群，入组患者在冠状动脉多支病变或心肌梗死的同时还合并2型糖尿病或其他代谢综合症。患者以1:1的比例随机分配至LDM组（初始剂量15 mg）和安慰剂组，4个月后，根据方案将LDM组甲氨蝶呤增至20 mg（同时匹配安慰剂）。主要终点是主要心血管事件的首次发生（非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中及心血管死亡）。但这个研究最终得到的是阴性结果。分析其原因，一方面可能是因为研究设计本身的问题，该研究未选择CRP水平高的人群；第二个原因可能是甲氨蝶呤抑制炎症反应的机制与卡那单抗不同，甲氨蝶呤抑制了非特异性的炎症细胞增殖，而卡那单抗抑制的通路涉及了IL-1β。
2019年COLCOT研究[3]入组的是心肌梗死后30天的人群，使用低剂量秋水仙碱，对照组是安慰剂。研究终点事件降低23%（图1）。2020年公布的LoDoCo2[4]研究，入组的是CCS人群，同样也是一个低剂量秋水仙碱对安慰剂。研究终点事件CCS人群的心血管事件风险降低31%（图2）。这两个研究使得秋水仙碱成为第一个获得FDA批准的在心血管疾病中可以使用的抗炎药物。
图1
图2
有部分专家认为秋水仙碱的相关研究奠定了抗炎治疗在动脉粥样硬化防治中的地位，但也有专家对这两项研究提出质疑：第一，两项研究中，秋水仙碱的使用剂量是低剂量，随访时间只有两三年。如果延长随访时间，是否也会出现卡那单抗一样的不良反应，导致感染和感染相关的死亡风险增加，目前存疑。第二，秋水仙碱的不良反应和临床禁忌症比较多，如血液系统，神经肌肉系统，消化道等不良反应，并且对既往有相关基础疾病的人群是限用，这种限制可能对于它的临床广泛应用带来一定问题。
02
降低AS患者残余风险的有效策略以及
目前研究发现的有效、安全的干预靶点
陈桢玥教授：动脉粥样硬化的残余风险大致可分为两类：一类是脂质相关残余风险，另一类是非脂质相关残余风险。
脂质相关的残余风险，包括富含甘油三酯脂蛋白及其残粒、ApoB以及脂蛋白a[LP（a）]。目前指南推荐在ASCVD或高风险人群种，中等强度他汀治疗之后，如果甘油三酯水平仍超过2.3mmol/l，需使用处方用鱼油制剂EPA乙酯、EPA+DHA或者贝特类药物以降低ASCVD剩留风险。ApoB已作为一个次要干预靶标，特别推荐在糖尿病、高TG血症、代谢综合征以及极低LDL-C水平的ASCVD风险人群中应用。如果未来有新的研究证实降低LP（a）能使心血管获益，它也会成为降低心血管残余风险的一个靶标。
非脂质相关残余风险包括炎症、血栓形成、同型半胱氨酸和尿酸等。抗炎治疗目前研究比较确定的干预通路是IL-1β通路，已经获批的药物是秋水仙碱。需要注意的是，抗炎治疗是一把双刃剑，如何把炎症降低，同时还不产生不良反应，是临床专家和药理学专家需要共同努力的方向。
抗栓治疗同样是一把双刃剑。我们现有的抗栓药物都要平衡抗栓和出血风险，同时要个体化治疗。
降低同型半胱氨酸的药物，如叶酸等B组维生素，这一类药物的性价比较高。在已开展的研究中，上述药物被证明在降低冠状动脉事件方面结果是阴性，但相关研究都是在出现动脉粥样硬化的人群中进行干预。如果把干预的节点提前，把随访时间延长，对于患者是不是会有终点获益，目前尚不明确。我们期待有这样的大型研究出现，如果一旦有阳性结果，可能惠及更多人群。
尿酸的应用目前存在很大争议，包括它的干预切点和药物能不能达到心血管终点事件降低等。
针对动脉粥样硬化性疾病的残余风险，可尝试干预的因素很多，相信会有越来越多的研究在这个领域开花结果。
参考文献：
1.Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease[J]. N Engl J Med, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1707914.
2.Tardif JC, Kouz S, Waters DD,et al.Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction.N Engl J Med. 2019 Dec 26;381(26):2497-2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388. Epub 2019 Nov 16.
3.Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al.Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction.N Engl J Med. 2019 Dec 26;381(26):2497-2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388. Epub 2019 Nov 16.
4.Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al.Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction.N Engl J Med. 2019 Dec 26;381(26):2497-2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388. Epub 2019 Nov 16.
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（来源：《国际循环》编辑部）
