作者：许绍蓉 彭程 王彦

第一作者单位：贵州医科大学附属医院护理部

通信作者：王彦，天津医科大学总医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 许绍蓉, 彭程, 王彦. 阻塞性睡眠呼吸暂停觉醒检测方法的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(6) : 554-559. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231215-00372.

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的主要特点是夜间间歇低氧及睡眠片段化。觉醒中断睡眠连续性，导致睡眠破碎，这可能会导致认知功能障碍、白天过度嗜睡以及心血管不良结局事件的发生，觉醒对于诊断OSA和降低并发症（包括心脏病和认知障碍）的发生风险非常重要。传统的觉醒判读需要睡眠专家对整夜的PSG记录进行手动评分，耗时长且专家之间的一致性较低，因此寻找简便、高效、可靠的觉醒检测方法，可为临床医生提供有力的帮助。本文系统综述识别OSA患者觉醒的不同方法，包括自主神经标志物（脉搏传导时间、脉搏波波幅、外周动脉张力、心率等）及基于机器学习的自动觉醒检测系统，发现自主神经标志物可能在特定的亚群中更有益，深度人工网络仍然是未来自动检测觉醒的主要研究方法。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是指患者睡眠中反复发生上气道完全或不完全阻塞，导致频繁的呼吸暂停或低通气的一种睡眠呼吸疾病，其特点是夜间间歇低氧及睡眠片段化［1］。多导睡眠监测（polysomnography，PSG）是诊断OSA患者的金标准［2］，但其对临床医师的专业技术要求高，耗时长且费用昂贵。2020年美国睡眠学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）发布的2.6版睡眠及其相关事件判读手册［3］将低通气判读为鼻压力气流较基线值下降≥30%，持续时间≥10 s，脉搏血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）较事件前基线值下降≥3%或伴觉醒。近年来，便携式睡眠监测（portable sleep monitoring，PM）因其便捷、舒适及监测费用低的优点得到广泛应用，但PM不能记录觉醒信号，无法判读伴觉醒不伴氧降的低通气事件，可能会低估OSA的严重程度［4］，因此，临床需要寻找可靠的可识别觉醒的指标及方法来提高PM的准确性。脉搏传导时间（pulse transit time，PTT）［5］、脉搏波波幅（pulse wave amplitude，PWA）［6］、外周动脉张力测定（peripheral arterial tonometry，PAT）［7］、心率变化是目前研究较多的用于识别觉醒的指标。本文对不同方法识别觉醒的准确性进行综述，以期提高对觉醒与OSA相关结果（如白天嗜睡和生理功能）之间潜在机制和关系的理解，也为后续研究不同指标识别觉醒的临床应用提供参考依据。

一、觉醒概述

觉醒泛指内部刺激（如低氧、呼吸努力增加）或外部刺激（如声、光、电、温度和疼痛等）引起的机体不同程度的生理反应［8］。AASM 2.6版睡眠及其相关事件判读手册将觉醒定义为在N1、N2、N3或R期睡眠突发的脑电图频率转换，包括α、θ和（或）大于16 Hz频率（但不是睡眠梭形波），持续时间≥3 s，且此前有10 s的稳定睡眠，R期判读觉醒需要同时存在持续至少1 s的颏舌肌肌电增高。睡眠期间，觉醒可作为生理调节过程的一部分自发产生，也可由非生理性刺激引起，如上气道阻塞。对OSA患者而言，觉醒有双重意义：一方面，频繁的觉醒中断睡眠连续性，导致睡眠破碎，这可能会导致认知功能障碍、白天过度嗜睡以及心血管不良结局事件的发生［9, 10］；另一方面，觉醒被认为是 OSA 患者阻塞型事件后气道重新开放的关键［11］，对于OSA患者是一种保护机制。呼吸事件发生时，低氧及二氧化碳蓄积，会厌负压增加，各种因素刺激皮层导致皮层觉醒，觉醒时通气反应增强，可防止睡眠期间的终末窒息，对挽救患者生命具有潜在的重要意义［12, 13］。因此，识别觉醒能更准确地评估OSA所致患者机体损伤风险，也为后续的治疗方案提供参考。觉醒是交感神经过度活动的独立相关因素。副交感神经激活导致心率减慢，这由突触释放的乙酰胆碱介导，其特征是潜伏期短，周转率高。这种生物机制的快速反应使副交感神经系统能够在每一次心跳的基础上调节心脏功能。交感神经激活导致心率和传导速度增快，是由突触释放的去甲肾上腺素介导，它被重新吸收和代谢的速度相对较慢［14］。因此，交感神经活动改变所介导的心血管功能变化较慢。由于这些神经递质功能的差异，自主神经系统的两个分支控制不同的心率变化，因此交感神经改变可以被识别和量化［15］。觉醒时，交感神经兴奋性增强，副交感神经兴奋性减弱，心率和血压升高，外周血管收缩［16］，这些现象表明，交感神经活动的心血管标志物，如心率、PTT、PWA、PAT等指标可能是诊断OSA、识别觉醒的间接工具。

二、识别觉醒的指标

（一）PTTPTT是指动脉血流压力波从主动脉瓣到外周所需的时间。可以利用一个心动周期内心电信号的峰值和光电容积描记信号特征点之间的时间间隔来测量，即心电R波与到达手指脉搏的脉搏波之间的时间延迟［17］。PTT与血压呈负相关，血压升高时动脉顺应性降低，脉搏速度增快，而PTT下降［18］。在PTT与觉醒的研究中，将觉醒时PTT下降定义为PTT较基线短暂下降≥15 ms，持续5 s［19］。李庆云等［20］已经证实，PTT监测的呼吸事件相关觉醒指数、自发觉醒指数与PSG监测的觉醒指数无差异，PTT睡眠监测仪可有效判定觉醒。肖毅等［21］也发现，PTT觉醒指数与脑电觉醒指数呈正相关。有研究发现，PTT监测的觉醒比脑电图觉醒更敏感，因为轻微的刺激可能不会引起脑电图觉醒，但会引起血压变化［5］。在患有OSA的成人中，睡眠结构紊乱，因为阻塞型事件几乎终止于皮层觉醒，而在儿童中，阻塞型事件更少、时间更短，皮质觉醒较少见，但在这些事件结束时常发生皮层下觉醒，这些事件伴随血压短暂升高，交感神经系统激活使动脉压升高，PTT下降，而脑电图无变化。因此，在儿童睡眠监测中PTT应用更为广泛［22］。一项针对16例疑似睡眠呼吸障碍（sleep disordered breathing，SDB）儿童的研究［23］表明PTT与PSG联合使用可提高觉醒的监测准确性。在快速眼动（rapid eye movement，REM）和慢波睡眠期间，PTT检测到的自主觉醒明显比皮质觉醒更频繁。Katz等［24］报道，与脑电图和食道压相比，PTT觉醒指数是SDB儿童呼吸觉醒的敏感指标。O ′Brien和Gozal［25］使用PTT测量自主神经激活，发现PTT可作为儿童觉醒的替代标志物，对识别健康不打鼾儿童觉醒的敏感度较高（74%）。因此，目前认为PTT是反映睡眠片段化和替代觉醒的客观指标，但也有研究表明，在吸气受限的患者中PTT增加［5］。（二）PWAPWA是通过手指体积描记法获得的信号，与手指血流量呈正相关。体积描记术是无创测量红光和红外光的相对吸收。其原理是通过动脉的血流脉动调节光吸收，并激发脉冲波转换为PSG中可读的电信号［26］。PWA是手指血管收缩的标志，血管收缩时，PWA下降。研究表明，PWA也是自主神经和皮层觉醒的替代标志物［27］。Zacharia等［28］评估了PWA监测呼吸事件和呼吸事件相关皮层觉醒的能力，发现其能提高传统PSG监测对OSA的诊断价值。有研究表明，PWA下降在监测觉醒方面表现出高度敏感度，但特异度较低［29］。Delessert等［30］在一项针对10例OSA患者进行的研究中，评估了PWA下降（幅度至少降低20%）和觉醒之间的关系，发现PWA在判读觉醒时有中度敏感度（64.7%）且阳性预测值为70.9%。通过光谱分析，还发现在没有觉醒的情况下PWA也出现下降，同时除了σ之外的所有脑电图波段的功率都显著增加，这表明即使没有明显的觉醒，脑电图也被激活。Adler等［31］调查了PWA下降与无创通气下残余呼吸事件相关觉醒之间的关系，发现PWA的敏感度为89.1%，阴性预测值为87%，特异度为40.7%，阴性预测值为45.8%。此外，PWA下降的大小与觉醒强度有关，且使用PWA下降作为觉醒的替代物已被证明可以提高PSG监测的评分可靠性。但在Vat等［32］的研究中，将PWA下降定义为较基线下降≥30%，持续时间≥3 s，且两次PWA下降之间的时间间隔≥10 s，发现PWA下降会高估觉醒的次数，且PWA下降并没有增加轻中度SDB患者正确分类的受试者数量，可能是因为PWA能够识别皮层觉醒和皮层下觉醒，而PSG监测只能识别皮层觉醒。（三）PATPAT技术是一种基于体积描记术的测量方法，有助于准确记录手指远端周围血管床的动脉在一段时间内的脉冲体积变化。与常用的体积描记法不同，它施加了均匀的压力场，完全覆盖了手指的测量部分，包括最末端的指尖。在PAT探头内应用接近舒张压水平的压力可优化信号的动态范围，防止测量部位的静脉-小动脉反射血管收缩，减少呼吸和运动伪差，从而获得较为精确的传输信号。手指远端指骨的血管床是交感神经系统介导的血管收缩活性的主要部位，而PAT能够识别交感神经变化，交感神经兴奋时，PAT减弱，血管收缩［33］。有研究已经证实PAT是短暂交感神经兴奋的标志物［34］。Pillar等［7］的研究也发现，在OSA患者和健康志愿者中外周动脉血管收缩和脉搏频率增加与觉醒密切相关。此外，他们将PAT觉醒定义为PAT较基线减弱≥50%或PAT较基线减弱≥30%，伴有脉率增加≥10%，发现基于PAT计算的觉醒指数与基于PSG计算的觉醒指数有良好的一致性，且PAT预测OSA患者觉醒程度的ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.88。有研究发现，在非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期间，与不伴觉醒的呼吸事件相比，伴觉醒的呼吸事件PAT减弱幅度更显著，即觉醒时PAT减弱更明显［35］。（四）心率觉醒时，交感神经兴奋性增强，心率增快。目前用于识别觉醒的指标还包括心率升高和心率变异性（heart rate variability，HRV）。1. HRV：HRV的特征是心跳间隔的变异性，通常使用从心电信号中提取的R-R间期来测量。每个R-R间期表示心电信号上QRS波的连续R峰之间的时间间隔。这些相邻QRS波之间的间隔表示窦房结去极化或瞬时心率，在窦房结中产生的每一次心跳都表示为正常心跳（N），因此在窦房结中产生的连续心跳之间的R-R间期通常被称为正常-正常心跳（NN）。R-R间期的波动由交感神经和迷走神经传出神经介导，可能受到生理、病理和心理活动的影响。交感神经介导的心脏兴奋产生时间延迟，比迷走神经的兴奋慢得多，正是这些脉冲的传输速度不同使得在HRV分析中能够区分交感神经和副交感神经的变化。HRV的组成部分并不直接测量自主神经张力，而是测量自主神经系统的调节程度。当交感神经被激活，副交感神经被抑制时，心率增快，HRV降低［36］。HRV常用于监测睡眠期间的自主神经变化［37］。目前用于测量HRV的方法包括时域、频域和非线性分析，其中最常用的是时域和频域分析。时域主要分析的是NN间期的标准差（standard deviation of normal to normal，SDNN），SDNN代表所有负责变异的周期性成分，反映了自主神经系统的变异性。SDNN仅量化记录期间心率的总变异性，因此当检测到交感神经失衡时，它提供的信息有限。时域参数是对心电图中HRV的简单测量。所有时域参数均受交感神经和副交感神经活动变化的影响，因此是交感神经平衡的非特异性指标，在量化交感神经或副交感神经活动的特定变化中的作用是有限的［14］。频域分析是将RR序列分解为其生理节律的组成部分。由频域分析得到的组合频带形成功率谱，可采用参数法和非参数法计算。频域分析通常将心电信号分为3个频段：极低频（very low-frequency，VLF）、低频（low-frequency，LF）和高频（high-frequency，HF）。LF在0.04~0.15 Hz，主要反映迷走神经和交感神经的节律影响；HF在0.15~0.40 Hz，主要反映迷走神经活动加快介导的窦性心律失常的程度。LF/HF代表交感神经迷走神经的平衡性［38］。HRV的频域分析经常用于评估心率的自主调节，可提供交感神经和副交感神经功能的精确信息，且具有很高的特异度和敏感度［37］。Sforza等［39］的研究发现OSA患者的LF/HF与觉醒指数相关，%VLFI（VLF/总功率）和LF/HF预测觉醒的AUC均为0.66，提示%VLFI和LF/HF是描述OSA患者睡眠片段化的间接指标。虽然呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）、氧减指数（Oxygen desaturation index，ODI）、腿动指数也与%VLFI和LF/HF呈正相关，但觉醒指数与上述两个指标的相关性更强，这些结果表明，睡眠片段化对HRV的影响比呼吸事件更大，因此该作者认为HRV测量可能是评估睡眠片段化的工具，而不是诊断OSA的临床工具。这与另一项研究的结果一致，这项研究发现OSA患者的HRV测量值显示交感神经过度活动，AHI和觉醒指数都与交感神经活动增强和副交感神经活动减弱有很好的相关性，但觉醒指数与交感神经激活更相关［40］。在一项针对OSA患者和健康受试者的对照研究中发现，觉醒指数与SDNN、VLF、LF/HF、LF呈显著正相关［41］。HRV指标能够反映交感神经、副交感神经和交感神经-副交感神经调节，可以作为觉醒的替代标志物。Bradicich等［42］的研究也有类似的发现，觉醒指数与LF/HF独立相关，在OSA患者中，睡眠片段化和夜间HRV降低与交感神经-迷走神经失衡有关。2. 心率升高：OSA患者睡眠时心率变化较大，呼吸暂停终止即刻心率、血压升高以及外周血管收缩，呼吸暂停后呼吸努力增加，随后发生觉醒［43］。正常的心脏节律受自主神经系统调节，健康人NREM睡眠时副交感神经占主导地位，心率减慢，而OSA患者发生呼吸事件时副交感神经活动增强，但呼吸事件终止时化学反射介导的交感神经激活以及胸内压变化心室充盈导致心率升高［44, 45］。多种因素与OSA交感神经改变有关，如低氧血症、呼吸努力、皮层和皮层下觉醒刺激［46］。有研究证实，心率升高与脑电图觉醒有较强的相关性［47］。研究证明，光电容积描记法测量的脉率能够替代心电图测量的心率［48］。Adachi等［49］的研究评估了觉醒指数与脉率升高指数（定义为脉率升高4~10次）的相关性，及脉率升高指数的敏感度和特异度，研究结果显示脉率升高指数（脉率升高≥6次）检测觉醒的诊断准确性最高，敏感度为88%，特异度为86%，AUC为0.84，且脉率升高指数（脉率升高≥6次）和觉醒指数之间存在显著相关性（r=0.68，P<0.000 1）。Lachapelle等［50］提出一个新指标——自主神经低通气（autonomic hypopnea，AnH），在PM监测中加入此指标能够提高PM监测与PSG监测的诊断一致性。AnH定义为气流较基线下降≥30%，伴心率升高≥6次，结果显示，加入AnH的PM监测与PSG监测的诊断一致性有所提高，但仍与PSG诊断准确性有较大差异。随后该团队进行前瞻性研究来评估AnH评分对临床决策和患者转归的影响，发现AnH评分使PM监测的呼吸事件指数与PSG的AHI之间的均值差降低，且组内相关性从0.769增加到0.844。纳入AnH评分可提高PM的诊断准确性和专家治疗决策的准确性，并最终使所需的额外PSG减少24%［51］。Mayer等［52］也使用了类似的方法，将心率升高（heart rate acceleration，HRa）定义为呼吸事件发生后20 s内心率升高5、8、10、12、15次作为觉醒的替代指标，然后对每个分界点进行呼吸紊乱指数（respiratory disturbance index，RDI）-HRa指标的计算，研究结果显示，使用总睡眠时间计算时，RDI-HRa-10次与RDI的一致性更好，使用总记录时间计算时，RDI-HRa-5次与RDI的一致性更好，表明HRa可以作为呼吸事件相关觉醒的替代标志物。该团队还计算了基于脑电图觉醒的RDI（RDIe）和基于HRa（≥5次）的RDI（RDIa5），比较在PSG中AHI、RDIe、RDIa5的一致性，以及在3型睡眠监测设备中AHI和RDIa5的一致性，发现RDIa5在PSG和3型睡眠监测设备中监测到更多的呼吸事件，这可能是一个有助于筛查边缘性轻度病例的变量［53］。（五）机器学习传统的脑电图觉醒判读较耗时，据报道，评分专家之间的一致性为0.54~0.76［54］。机器学习和深度神经网络的进步使得训练计算机模型来检测脑电信号中的觉醒成为可能。目前，检测觉醒中应用最广泛的机器学习方法包括支持向量机（support vector machine，SVM）等，深度学习方法包括卷积神经网络（convolutional Neural Network，CNN）、循环神经网络（recurrent Neural Network，RNN）等，除此之外还有决策树（decision tree）、随机森林（random forest，RF）、长短期记忆神经网络（long-term and short-term memory neural network，LSTM）以及残差神经网络（residual neural network，ResNet）等［55］。在之前的研究中，Cho等［56］提出了一种基于时频分析和SVM分类器的自动检测方法，使用9例患者的单通道脑电图进行实验，发现训练集的敏感度和特异度分别为87.92%和95.56%，测试集的敏感性为75.26%，特异度为93.08%。Alvarez-Estévez和Moret-Bonillo［57］提出了一种基于Fisher线性和二次判别、SVM和人工神经网络的觉醒自动检测算法，使用了2个脑电图通道和来自20例患者的肌电图数据，结果显示在检测觉醒事件方面的敏感度和特异度分别为0.86和0.76。但这些方法都是在样本量较少数据集上开发的，可能无法很好地推广到不同的人群中。Li等［58］开发并评估了一种端到端的深度学习方法（DeepCAD），它能够使用一晚的单导联心电图信号检测睡眠期间的皮层觉醒。该模型由CNN和RNN组成，它能够从原始心电图信号中提取特征，以1 s的分辨率检测觉醒。该模型在n=311的测试集中检测觉醒的准确召回率曲线下面积为0.62，AUC为0.93，表明具有单导联心电图的端到端深度学习方法有可能准确检测觉醒，尤其是在PM中更有潜力。Brink-Kjaer等［59］也开发了一种全自动检测系统，即多模态觉醒检测器（multimodal arousal detector，MAD），用于检测觉醒。MAD也是基于CNN和RNN来检测觉醒和清醒事件，结果显示1 026个PSG数据集中，MAD检测觉醒的F1-scor为0.76，检测清醒的准确率为0.95，在9名专家技术人员评分的60个PSG 数据中，MAD的表现与4名专家相当，并且在检测觉醒方面明显优于5名专家技术人员。同时，该研究还分析了MAD检测的觉醒与第二天平均睡眠潜伏期（mean sleep latency，MSL）之间的关系，发现MAD检测的觉醒是MSL的重要预测因子。

三、小结

本文系统综述了不同觉醒检测方法的定义及诊断准确性，发现上述指标都各有优劣势，如PWA高估了脑电图觉醒，PTT在吸气流速受限的OSA患者中增加，说明了上述自主神经标志物可能在特定的亚群中更有益，而且这些指标均需要专业要求高的设备和软件计算获得。HRV 可以提供一个静态和动态的视角来观察睡眠时中枢和心脏自主调节之间的连续变化及其在白天的持续影响，但并不能分析OSA患者每个呼吸事件所引起的心率变化。机器学习能够高效、快速、可靠的识别觉醒，虽然这种方式需要专业的计算机人才开发、建立模型，但深度人工网络仍然是未来自动检测觉醒的主要研究方向。量化觉醒可以提高对觉醒与OSA相关结果之间潜在机制和关系的理解，也为后续研究不同识别觉醒方法的临床应用提供参考依据。参考文献（略）