1991年，一名33岁男性以水肿、蛋白尿起病，随着病程进展逐渐出现心律失常、胃肠道症状、心肌肥厚、心脏瓣膜病变、听力减退等多个脏器受累表现，经历了心脏起搏器植入术、肾移植术、两次心脏瓣膜手术等多次重大手术，直至2021年才确诊为法布雷病。

什么是法布雷病？有何特点？目前有哪些治疗方法呢？

法布雷病，也称法布里病（Fabry disease，FD），由英国Anderson和德国Fabry分别于1898年首次报道，是一种罕见的X染色体伴性遗传溶酶体贮积病，可导致神经、肾脏、心脏等多器官病变甚至引发危及生命的并发症,其临床表现具有多样性和非特异性。

男性患者预期寿命减少约15~20年，女性患者减少约6~10年。有报道显示，新生儿法布雷病发病率约为1/1250~1/8882，我国终末期肾衰竭透析患者中法布雷病患病率为0.12%。

类型

性别

特点

经典型

多见于男性

α-Gal A活性缺失或活性显著下降,大多在儿童期发病,多器官受累并随病程进展而逐渐加重,儿童期主要临床表现为周围神系统受累(肢端疼痛及少汗/无汗)、角膜涡状浑浊、血管角质瘤和胃肠道不适,成年期出现肾脏、心脏、中枢神经系统受累[1]。

迟发型

多见于女性

α-Gal A活性部分下降，部分患者活性也可正常,以成年后发病为主,多发病于40-70岁。主要是心脏、肾脏受累。迟发型较经典型更多见,文献报道迟发型发病超过经典型10倍以上[1]。

由于FD是一种X染色体伴性遗传病，故男性患者遗传给女儿成为携带者，不遗传儿子。女性患者的后代无论男女，遗传概率50%，携带有遗传基因的男性将成为患者，女性成为携带者。

FD是一种多系统疾病，包括肾脏、中枢神经系统/外周神经系统和心脏。但由于其症状缺乏特异性，常常被误诊为其他疾病，进而影响后续治疗，造成不良预后与结局。故在临床诊断时需综合考量患者症状。

部位

症状

特别关注

心脏

应关注不明原因的高血压、左心室肥厚、肥厚型心肌病（已排除心肌淀粉样变）、心律失常、心力衰竭等。

左心室肥厚和肥厚型心肌病患者应特别关注，排除法布雷病。

肾

不明原因的蛋白尿，部分表现为肾病综合征、夜尿增多等肾小管病变；肾小球滤过率（eGFR）下降及高血压。

透析（血液透析和腹膜透析）和肾移植人群，尤其有肾脏病家族史的患者。

神经

表现为周围性神经病变（神经性疼痛或感觉异常，出汗障碍，听力减退和耳鸣等），多见于青少年时期。成人多可表现为中枢神经系统病变（脑白质病变、短暂性脑缺血发作或卒中）。

不明原因的早发卒中。

皮肤

肢端疼痛及少汗/无汗，皮肤血管角质瘤。

与过敏性紫癜鉴别。

眼

角膜涡状浊。

需要与使用胺碘酮、三苯氧胺、羟氯喹等药物引起者鉴别。

确诊的FD患者，需进一步对其行家系筛查，明确是家族遗传性或新突变的病例。若先证者的父母并未携带突变基因，则确定该先证者为散发性病例，只需继续对其后代行家系筛查。家系筛查首先绘制家族系谱图，在确认家系先证者后，需尽可能地收集家族成员信息。家系筛查有助于发现家系成员中的潜在患者，特别是女性患者及尚未出现症状的儿童患者[²]。

筛查/诊断名称

方法

特点

α‑Gal A活性检测

干血纸片法作为初筛，阳性患者使用白细胞法重复检测酶活性，或直接加测底物及基因[3]。

男性患者α‑Gal A活性严重下降或缺失，可提示患有法布雷病。但60%以上的女性患者α‑Gal A活性在参考值范围内，故女性患者需结合临床症状及其他诊断方法（基因检测、底物）明确诊断[4]。

基因检测

诊断法布雷病的重要手段，提取外周血、干血纸片样本或头发（含毛根与毛球）等组织的DNA，检测GLA基因是否存在突变。

80%左右的患者可检测到致病基因突变或良性基因突变，对意义不明的基因变异（variants of unknownsignificance，VUS），需结合其他检查结果及家族系谱综合判断。可进行Sanger测序，必要时行全外显子检测[5-6]。

生物标志物检测

血浆GL-3，Lyso-GL-3水平。

对女性患者诊断意义有限，对男性患者诊断效能更好，与临床表型有良好的相关性[7]。

活检组织病理学检查

可检测肾脏、心脏、皮肤或神经组织（活检需在专科医生指导下进行）。

光镜下可见相应组织细胞呈空泡改变，电镜下可见相应组织细胞胞质内溶酶体糖脂聚集[2]。

法布雷病的治疗目标在于延缓疾病进展，改善生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生存期，需由多学科医师在对患者受累脏器初步评估的基础上，制定合适的个体化治疗方案，定期检测的调整治疗。目前针对法布雷病的特异性治疗包括酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）、小分子伴侣疗法，另外，底物减少治疗、干细胞移植和基因治疗目前均处于临床试验阶段。

方法名称

作用机制

用法用量

酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）

外源性补充基因重组的α⁃Gal A。ERT药物包括阿加糖酶α和阿加糖酶β，这两种药物的基因来源相同，结构和功能相似，具有与人类天然α⁃Gal A相同的氨基酸序列。需要注意ERT相关不良反应包括输液相关反应，由于患儿溶酶体缺乏α⁃Gal A活性，ERT治疗时可导致抗药物抗体的形成（主要为IgG抗体）。

阿加糖酶α：推荐剂量为0.2 mg/kg，每2周给药一次，大于40分钟静脉滴注；

阿加糖酶β：推荐剂量为1 mg/kg，每2周一次静脉滴注。

小分子伴侣疗法

口服小分子药物，如：米加司他（目前未在我国上市）能够选择性、可逆性地结合特定突变类型的α-Gal A酶，稳定这些功能失调的酶，促进其运输至溶酶体清除积累的疾病底物，从而发挥治疗作用。适用于可修复的GLA特定基因突变α‑Gal A活性不是很低的患者。

1.米加司他推荐剂量方案是每天在同一时间每隔一天口服123毫克；

2.空腹服用，服用米加司他前至少2小时和服用2小时后不要进食；

3.不要连续2天服用米加司他，如果当天漏服，可以在应该服用该剂量的正常时间的12小时内服用错过的剂量。如果超过12小时，请在下一个计划的给药日和时间，并根据每隔一天的给药时间表继续服用；

4.整个吞服胶囊，不要削减，压碎或咀嚼。

其他特异性治疗

包括底物减少治疗、干细胞移植和基因治疗，目前均处于临床试验阶段。

对症治疗

1.心血管内科相关对症治疗：①考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂；应谨慎使用β受体阻滞剂，避免使用胺碘酮；②如有心动过缓或明显房室传导阻滞，可考虑使用心脏起搏器；③如有心房颤动，应积极转复治疗，包括药物转复和手术转复，同时应开始抗凝治疗（无须考虑心房颤动卒中风险评分），华法林和新型口服抗凝药均可使用，避免使用胺碘酮；④如有恶性心律失常，考虑使用植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillators，ICD），需要到有经验的医学中心植入ICD。

2.神经内科相关对症治疗：周围神经：①通过改变生活方式避免引发疼痛；②神经痛：一线治疗药物可使用卡马西平、加巴喷丁等；二线治疗药物可选择利多卡因贴片、曲马多等；三线治疗药物可考虑阿片类药物；③疼痛危象：考虑使用阿片类激动剂（需注意避免胃肠道功能紊乱恶化）。

中枢神经：①考虑使用抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）作为卒中二级预防；②合并心房颤动患者使用抗凝药物（华法林或新型口服抗凝药物）预防卒中。

3.肾内科相关对症治疗：①考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂降低尿蛋白水平，限制盐摄入；②慢性肾脏病管理应注意他汀类药物使用，并注意对慢性肾脏病矿物质与骨代谢异常的预防和管理；③肾衰竭患者考虑透析或肾移植（供体若有亲缘关系，应筛选排除法布雷病）。

4.其他相关对症治疗：①胃肠道：胃排空延迟和消化不良可使用甲氧氯普胺和H2受体阻滞剂；②呼吸系统：支气管扩张剂缓解气道阻塞；③精神心理：心理支持和药物治疗缓解焦虑抑郁[8]。

药品名称

阿加糖酶α

适应症

阿加糖酶α用于确诊为法布雷病（α-半乳糖苷酶A缺乏症）的成人、儿童和青少年的长期酶替代治疗(尚未确定本品在0-6岁儿童中的安全性和有效性)。

作用机制

阿加糖酶α可催化水解Gb3，剪切末端半乳糖残基，减少内皮细胞、实质细胞等多种细胞中Gb3的蓄积。阿加糖酶α可影响靶细胞表面甘露糖-6-磷酸受体的摄取。

启用时机

尽早启动治疗。

用法用量

给药剂量为0.2 mg/kg体重，每两周给药一次，静脉滴注大于40分钟。

疗程

长期酶替代治疗。

肝功能不全

尚未对肝功能损害患者进行研究。

肾功能不全

肾功能损害患者无需调整剂量。

儿童

尚未确定本品在0-6岁儿童中的安全性和有效性。在儿科(7-18岁)患者中开展的临床研究中，本品给药剂量为0.2 mg/kg，每两周给药一次，没有出现非预期的安全性问题。

老年

尚未进行对65岁以上患者的研究。

妊娠期

妊娠期暴露于本品的数据非常有限。在给孕妇开处方时应谨慎。

哺乳期

目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。在为哺乳女性开处方时应谨慎。

常见不良反应

最常见的不良反应是输液相关反应，在临床试验中给予本品治疗的成年患者中，发生率为13.7%。大多数不良反应的严重程度为轻度至中度。

注意事项

1.需使用0.9%氯化钠溶液稀释后静脉滴注。由于本品不含任何防腐剂或抑菌剂，因此必须小心，以确保制备的溶液无菌；必须使用无菌技术。一旦稀释，溶液应轻轻混合，不能振摇。

2.输注过程中可能出现输液相关反应、过敏性超敏反应，应密切监测。

3.本药物每小瓶含有14.2 mg钠，相当于世界卫生组织建议成人每日最大摄入量(2g钠)的0.7%。

药品稳定性

25℃条件下，药品使用过程中的化学和物理性质可稳定维持24小时。

药品贮藏

从微生物角度来看，该产品应该即配即用。如果不能立即使用，则必须在控制和经过验证的无菌条件下进行稀释，由使用者负责使用前的贮藏时间和条件，并且在2-8℃温度下贮藏通常不超过24小时。

相互作用

阿加糖酶α与氯喹、胺碘酮、对苄氧酚或庆大霉素不能合用。

药品名称

阿加糖酶β

适应症

适用于被确诊为法布雷病（Fabry disersa，α-半乳糖苷酶A缺乏，α-Gal A）患者的长期酶替代疗法。

作用机制

具有与天然人类α‑Gal A 相同的氨基酸序列，通过外源性补充基因重组的α-Gal A，促进Gb3分解，减少Gb3和Lyso-Gb3在器官和组织贮积。

启用时机

早启动治疗（30~40岁前）获益更大。

用法用量

推荐剂量为1 mg/kg，每2周一次静脉输注给药。

疗程

长期酶替代疗法。

肝功能不全

尚未对肝功能损害患者进行研究。

肾功能不全

肾功能损害患者无需调整剂量。

儿童

适用于2岁及以上的儿童和青少年。

老年

尚未明确65岁以上患者使用注射用阿加糖酶β的安全性和有效性，且尚无推荐的剂量方案。

妊娠期

目前尚无阿加糖酶β用于妊娠女性的充足数据。妊娠期不应使用注射用阿加糖酶β，除非明确需要。

哺乳期

阿加糖酶β可能分泌到乳汁中，使用应停止哺乳。

常见不良反应

非常常见的不良反应包括寒战、发热、寒冷感、恶心、呕吐、头痛和感觉异常。67%的患者发生至少一次输液相关反应。

注意事项

须注射用水复溶后再稀释，避免震荡摇晃。

可能会出现输液相关反应、过敏性超敏反应，应密切监测。

心脏功能受损患者使用应对其进行密切监测。

鉴于可能发生头晕、嗜睡、眩晕和晕厥，使用注射用阿加糖酶β当天可能会对驾驶或操作机器的能力有轻微影响。

贮藏条件

2~8℃保存。复溶溶液无法保存，应立即稀释，仅稀释后的溶液可在2~8℃保存24小时。

相互作用

注射用阿加糖酶β与氯喹、胺碘酮、对苄氧酚或庆大霉素不能合用。

建议FD患者接受长期多学科团队随访，以监测和评估病情变化。男性患者超过20岁，女性患者超过30岁，需要每年至少随访1次，建议每3-6个月随访1次[8]。

参考文献

[1]中国法布雷病专家协作组.中国法布雷病诊疗专家共识(2021年版)[J].中华内科杂志, 2021, 60(4):321‑330. DOI 10.3760/cma.j.cn112138‑20201218‑01028.

[2] 潘晓霞,陈楠.以法布雷病为例探讨罕见遗传病家系筛查现状和挑战[J].中华内科杂志, 2022, 61(5): 578‑583. DOI:10.3760/cma.j.cn112138‑20220224‑00140.

[3] Nakagawa N, Sawada J, Sakamoto N, et al. High‑risk screening for Anderson‑Fabry disease in patients with cardiac, renal, or neurological manifestations[J]. J Hum Genet, 2019, 64(9): 891‑898. DOI: 10.1038/s10038‑019‑0633‑1.

[4] Schiffmann R, Hughes DA, Linthorst GE, et al. Screening, diagnosis, and management of patients with Fabry disease: conclusions from a“Kidney Disease: Improving Global Outcomes”(KDIGO) Controversies Conference[J].Kidney Int, 2017, 91(2): 284‑293. DOI: 10.1016/j. kint.2016.10.004.

[5] 王朝晖,潘晓霞,陈楠.提高对法布里病临床表现和实验室新指标的认识[J].诊断学理论与实践, 2014, 13(1):20‑23. DOI: 10.3969/j.issn.1671‑2870.2014.01.006.

[6] Sawada T, Kido J, Yoshida S, et al. Newborn screening for Fabry disease in the western region of Japan[J]. Mol Genet Metab Rep, 2020, 22:100562. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2019. 100562.

[7] Rombach SM, Aerts JM, Poorthuis BJ, et al. Long‑term effect of antibodies against infused alpha‑galactosidase A in Fabry disease on plasma and urinary (lyso)Gb3 reduction and treatment outcome[J]. PLoS One, 2012,7(10):e47805. DOI: 10.1371/journal.pone.0047805.

[8]中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会专家组，法布雷病多学科联合全程管理路径，中华内科杂志.

作者：山西省中西医结合医院 张蕾、中山大学附属第一医院贵州医院 王芳、山西省晋城大医院 吉凯云

审核：中山大学附属第一医院 李佳

编辑：温嘉林 程焕映

责编：陈广泰

投稿看这里

欢迎各医疗机构药学人员以个人的名义或

集体（医院、科室）的名义投稿。

来稿方式：稿件发至邮箱pharma_jiali@163.com；

联系电话：李佳 137-1103-0785

稿件请务必署名：

作者或单位名称+联系人及联系方式，

以便及时沟通。

科学用药，合理用药