【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：在肿瘤治疗领域，晚期肾透明细胞癌（Clear cell renal cell carCInoma，ccRCC）的治疗一直是一个挑战。尽管近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世为患者带来了新的希望，但如何进一步提高疗效、减少副作用仍是研究的热点。过去的治疗方法，包括高剂量的白细胞介素-2（IL-2）虽然能激活免疫细胞，但其临床应用受限于严重的毒性反应。

2024年6月，Journal of Clinical Oncology杂志发表了题为“Bempegaldesleukin Plus Nivolumab Versus Sunitinib or Cabozantinib in Previously Untreated Advanced Clear Cell Renal Cell CarCInoma: A Phase III Randomized Study (PIVOT-09)”的研究，旨在探索一种新型的IL-2前药Bempegaldesleukin（BEMPEG）联合Nivolumab（NIVO）作为一线治疗在晚期ccRCC中的疗效与安全性。

该研究是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估BEMPEG联合NIVO相较于酪氨酸激酶抑制剂（TKI；Sunitinib或Cabozantinib）作为一线治疗在晚期/转移性ccRCC中的疗效和安全性。研究共纳入623名未经治疗的晚期/转移性ccRCC患者，随机分配（1:1）至BEMPEG联合NIVO组（311名患者）与TKI组（312名患者；Sunitinib 225名，Cabozantinib 87名）。BEMPEG 0.006 mg/kg 静脉注射加NIVO 360 mg 静脉注射（BEMPEG 给药结束后 ≥30 分钟），每 3 周一次；TKI组Sunitinib 50 mg口服，每日一次（4周用药，2周停药），或Cabozantinib 60 mg口服，每日一次。患者接受长达 2 年的治疗（仅限 BEMPEG 和 NIVO）或直到确诊疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性或患者/研究者决定停药。根据临床获益情况，患者可以在进展后继续治疗。停药后，对患者进行安全性（至研究药物后100天）和生存结果随访。

主要终点为通过盲法独立中心审查确定的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）；

次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、治疗持续时间、患者生活质量评估以及安全性和耐受性评估。

研究结果显示，在国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）定义的中/高风险疾病患者中，BEMPEG联合NIVO组的客观缓解率（ORR）为23.0%，而TKI组为30.6%，差异为-7.7%，但未达到统计学意义（P=0.0489）。中位总生存期（OS）在BEMPEG联合NIVO组为29.0个月，而在TKI组则无法估计，风险比（HR）为0.82，但同样未达到统计学意义（P=0.192）。此外，BEMPEG联合NIVO组的全级别治疗相关不良事件（TRAEs）更为频繁，包括发热（32.6% vs 2.0%）和瘙痒（31.3% vs 8.8%），但3/4级TRAEs的发生率低于TKI组（25.8% vs 56.5%）。

在探索性亚组分析中，PD-L1阳性肿瘤患者似乎从BEMPEG联合NIVO治疗中获得了更大的OS益处，但ORR在两组之间没有差异。此外，研究还发现，尽管BEMPEG旨在激活和扩增肿瘤微环境中的效应CD8+ T细胞和自然杀伤细胞，而不是免疫抑制性调节性T细胞，但其对肿瘤微环境的实际影响尚不明确。

客观缓解率（ORR）分析：在IMDC中/低危疾病患者中，BEMPEG联合NIVO治疗组的客观缓解率（ORR）为23.0%（95%CI：18.0~28.7），相比之下，TKI治疗组的ORR为30.6%（95%CI：25.1~36.6），差异为-7.7%（95%CI：-15.2~-0.2），但并未达到统计学意义（P=0.0489）；在IMDC所有风险人群中，BEMPEG联合NIVO组的ORR为23.5%（95%CI：18.9~28.6），TKI组为34.9%（95%CI：29.7~40.5），差异为-11.6%（95%CI：-18.5~4.7，P=0.0013）。这表明，在提高肿瘤缩小的比例方面，BEMPEG联合NIVO并未展现出预期的优势。然而，值得注意的是，TKI治疗组中Cabozantinib的ORR（38.2%）高于Sunitinib（27.9%），这可能暗示了TKI类药物之间疗效的差异。

在IMDC中/低危疾病患者中，BEMPEG联合NIVO组的中位OS为29.0个月（95%CI：25.6~NE）。在探索性分析中，各个TKI组中位OS为NE，BEMPEG联合NIVO与舒尼替尼HR=0.76（95%CI：0.55~1.04）；BEMPEG联合NIVO与卡博替尼HR=1.07（95% CI：0.66~1.73）。在IMDC全危人群中，两组的中位OS均为NE，HR=0.90（95% CI：0.67~1.19，P=0.4512）。探索性分析中单个TKI的NE，BEMPEG联合NIVO 与舒尼替尼HR=0.79（95%CI：0.58~1.07，P=0.1223），BEMPEG联合NIVO与卡博替尼HR=1.24（95% CI：0.77~2.00，P=0.3655）。这一发现提示BEMPEG联合NIVO可能在生存期上并未提供显著优势，但需要更长时间的随访来进一步确认。

在IMDC中/低风险患者中，BEMPEG联合NIVO组的中位PFS为6.4个月（95%CI：4.6~8.3），而TKI组的中位PFS为9.2个月（95%CI：8.3~12.2）（HR=1.27，95%CI：1.03~1.56，P=0.9157）。在IMDC全危患者中，中位PFS分别为8.2个月（95%CI：6.2~10.0）和10.3个月（95%CI：8.5~12.4）（HR=1.28，95% CI：1.06~1.55，P=0.7995）。这一结果表明，TKI治疗在控制疾病进展方面可能更为有效。

尽管在主要疗效终点上未显示出优势，BEMPEG联合NIVO在安全性方面表现出了积极的结果。全因不良事件（AEs）在BEMPEG联合NIVO组和TKI组中的发生率分别为93.5%和93.8%。值得注意的是，BEMPEG联合NIVO组的3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为25.8%，显著低于TKI组的56.5%。这表明虽然BEMPEG联合NIVO可能导致一些特定的AEs（如发热和瘙痒）的发生率增加，但整体上，其严重不良事件的发生率较低，且未观察到常规高剂量IL-2（如毛细血管渗漏综合征）的挑战性不良事件，这可能为患者提供了一个相对更安全的治疗方案。

探索性亚组分析揭示了PD-L1阳性肿瘤患者在接受BEMPEG联合NIVO治疗时，可能获得更大的OS益处，尽管这一发现在ORR上并未反映出来。这提示我们PD-L1状态可能作为预测该联合治疗方案反应的一个有用生物标志物。

在治疗暴露方面，BEMPEG和NIVO的中断并不频繁，且BEMPEG的剂量减少（10.6%）相较于TKI治疗来说较为少见。这提示BEMPEG联合NIVO治疗方案在实际应用中可能具有较好的耐受性和依从性。

相较于其他研究，PIVOT-09研究的独特价值在于其对BEMPEG这一新型IL-2前药的深入探索，以及其与NIVO联合治疗在晚期ccRCC中的潜在应用。尽管研究结果并未完全达到预期的疗效改善，但其为未来IL-2基础治疗的发展提供了宝贵的见解。特别是在安全性方面，BEMPEG联合NIVO显示出较低的严重不良事件发生率，这可能为患者提供了一个更为安全的治疗选择。此外，该研究还强调了生物标志物在患者筛选中的潜在作用，为个体化医疗提供了新的方向。

TANNIR NM, FORMIGA MN, PENKOV K, et al. Bempegaldesleukin Plus Nivolumab Versus Sunitinib or Cabozantinib in Previously Untreated Advanced Clear Cell Renal Cell CarCInoma: A Phase III Randomized Study (PIVOT-09)[J]. J Clin Oncol. Published online June 5, 2024. doi:10.1200/JCO.23.02082

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