介绍
慢性非细菌性骨髓炎 (CNO) 是一种自身炎症性骨病，表现为反复出现的局部疼痛、肿胀和特征性放射学特征。通常是一种全身性疾病，很少仅出现在颅面骨骼中。由于其相对罕见，据推测发病率为百万分之四，且其特征非特异性，因此很难做出诊断。其非特异性临床特征（肿胀、疼痛、红斑）和放射学外观进一步加剧了这一问题，这些特征经常与感染、肿瘤或纤维异常增生相混淆。因此，颅面 CNO 通常是一种排除性诊断，并且由于其罕见，其诊断常常会被延迟。
CNO的确切病因尚不清楚，人们提出了各种理论。白介素 1b (IL-1b) 增加可能会导致破骨细胞异常激活，这构成了在治疗中针对IL-1和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的基本原理。虽然动物模型表明功能缺失突变是由遗传原因引起的，但这与人类病例的关系尚不清楚。肠道微生物组的变化也可能会改变免疫稳态并引发自身炎症级联反应。
颅面CNO的治疗方案有多种，从不治疗、抗生素、类固醇、双磷酸盐、非甾体类抗炎药 (NSAID)、高压氧 (HBO) 和手术清创到节段切除。van de Meent 等人最近的一项系统综述回顾了这些，并建议非侵入性保守治疗，包括抗骨吸收药物，应被视为首选。Schnabel等人此后的进一步工作证明了帕米膦酸和抗 TNF疗法的疗效，两者之间差异不大。由于这种临床平衡，这些患者的正确治疗仍存在争议。 由于他们的护理主要是医疗护理，并且通常需要系统评估和治疗，因此需要结合风湿病和外科护理。本文旨在概述我们的经验，制定诊断标准，并提供颅面CNO的管理算法。
方法
我们对2018年至202 年间所有影响下颌骨的CNO患者进行了回顾性分析，这些患者被转诊至三级儿科口腔颌面科（大奥蒙德街）。我们回顾性回顾了这四年期间所有诊断为颅面CNO的患者的转诊信、临床记录、影像学、组织病理学、微生物学、血液学检查、手术结果、治疗和临床结果。所有数据均已匿名。该项目已获得大奥蒙德街医院研究部门的注册和批准。鉴于该研究是回顾性的，并且所有数据都是预先存在的并且可以从现有的匿名医疗记录中获得，因此认为没有必要获得伦理批准。
结果
我们的回顾性分析重点介绍了 2018 年至 2022 年间新诊断出的 10 名颅面部 CNO 患者。他们作为来自英格兰南部单位的新转诊至口腔颌面部科，并由口腔颌面部团队与风湿病科联合进行管理和传染病。
流行病学
诊断时患者的平均（范围）年龄为 9.8（8-13)年。 女性与男性的比例为4:1。 9，这10名患者是白种人。
临床表现
所有患者的原发病变部位均位于下颌后部。10例中有9例为单侧，其中7例为左侧。所有 10 名患者都报告了疼痛，尽管这种疼痛通常伴有间歇性发作和数周至数月不等的无痛期。他们的嘴巴张开程度都有所减少。七人没有其他健康问题。在三名存在健康问题的人中，只有一名可能患有自身免疫性疾病（胸腺肿块）。
实验室调查
该系列中的所有 10 名患者的白细胞计数均正常，C 反应蛋白 (CRP) 水平正常或较低。10 例中有 2 例红细胞沉降率升高，但仅轻度升高，最高可达 20 毫米/小时。所有其他例行实验室检查（包括血红蛋白、电解质和肾功能）均正常。
放射科
CNO 的放射学发现是独特的，而且通常是同质的。所有患者均接受了CT成像，其中大部分是在转诊科室完成的。所有10例病例的共同描述特征是“硬化、骨膜反应”，其中10份报告中的6份包括“毛玻璃伴软组织水肿”这一术语。图 1 中包含了四位不同患者的轴向切片。
组织病理学
组织病理学结果显示了接受活检的九名患者中的八名的共同发现（一名患者没有进行活检）。八名患者中存在明显的非特异性慢性炎症和/或骨硬化和反应性骨。一名患者的活检报告显示骨骼正常，没有明显的炎症。
微生物学
10个微生物样品中有9个在显微镜检查、培养物和敏感性方面均未显示出生长情况。一份样本显示有表皮葡萄球菌，但经过微生物学团队的审查和讨论，认为这是皮肤污染物的假阳性结果。
颅外表现
10名患者中只有2名表现出任何CNO颅外表现。其中，一名（男性）患者出现锁骨无症状病变，一名（女性）患者出现转子、骶髂关节和胫骨有症状的病变。
管理和成果
所有这些诊断为CNO的儿科患者均被转诊至儿科风湿病服务机构进行评估和管理。作为评估的一部分，他们接受了全身核磁共振检查以评估是否有任何颅外疾病。10名患者中只有3名需要静脉注射帕米膦酸，其他7名患者服用萘普生后情况有所改善。在需要帕米膦酸钠的三名患者中，只有一名需要多次输注。在我们的随访期间（2 至 49 个月），我们报告治疗后没有复发。
讨论
我们的病例系列表现出同质的表现，应提醒临床医生可能的CNO诊断。通常，患者年龄在8至13岁之间，伴有下颌后部疼痛肿胀，白细胞计数和CRP正常，ESR水平通常正常或较低。CT成像通常显示硬化、水肿和骨膜反应，外观与骨髓炎或纤维异常增生非常相似。
在某些方面，我们的患者队列是所报告的典型患者队列。文献中：大多数是白人女性，年龄在10岁左右。然而，存在一些显着的差异恩斯。 我们的绝大多数患者没有出现其他自身免疫性疾病，只有 20% 的患者有任何颅外表现。 CNO 的其他病例系列表明，患者通常会并发自身免疫性疾病或特应性疾病，并且该疾病通常是多灶性的。
这对于诊断具有重要意义。CNO 的两个主要诊断标准是 Jansson 或 Bristol 标准，主要是根据患具有多灶性病变，尤其是长骨。这些标准强调多灶性、皮肤病变和自身免疫性疾病阳性家族史，而不强调骨活检，我们单位和其他作者主张骨活检对诊断准确性具有重要作用。
我们认为，这些患有多灶性 CNO 的人群与那些主要患有颅面 CNO 的人群不同（我们队列中只有 20% 的人具有任何颅外特征）。因此，我们制定了颅面 CNO 的具体诊断标准，突出了我们所有患者的共同特征（表 1）。
目前尚不清楚为什么所有病例都出现在同一位置（下颌角和升支）。 这是否是由于骨类型或血液供应的特殊属性造成的，这只是推测，尚未确定。 此外，我们 90% 的患者是白种人。 这可能代表种族风险增加。 相反，它可能代表我们患者群体的人口统计数据。 这个数字似乎仍然被夸大了，特别是考虑到我们的单位是一个三级转诊中心，位于一个大型的多元文化城市。令人鼓舞的是，大多数患者（70%）通过萘普生缓解了症状。在那些没有这样做的人中，只有一名需要输注多次帕米膦酸才能缓解疾病。九人中的一人接受了下颌骨整形手术，但这是次要手术，目的是改善对称性和美观性，而不是缓解疾病。
CNO 的治疗存在临床平衡，一些人主张仅保守治疗，另一些人则建议抗炎或抗吸收药物。鉴于该疾病的罕见性，不可能进行大型随机对照试验。一些报告建议广泛的手术清创作为治疗选择，但我们的经验表明，这对于初级治疗来说并不是必需的。
据我们所知，我们的研究是欧洲文献中最大的颅面CNO病例系列。西雅图最近的一个病例系列显示了类似的发现，即出现颅外疾病的患者比例相似。 然而，他们的方案涉及口内活检，他们报告的污染率约为16%，而我们采用口外方法的污染率为10%。虽然他们的方案将NSAIDs作为一线治疗，但他们报告的完全缓解率仅为11%，而我们的缓解率为70%。非甾体抗炎药的选择、剂量或完全缓解率定义的差异可能是造成这种情况的原因。
建议
1.活检和微生物学检查应在口外进行
为了避免微生物标本中口腔污染物的假阳性，我们建议微生物学活检和骨标本应通过口外方法获得。 即使这样，也存在假阳性污染物的风险。 我们建议采集两份骨样本进行组织病理学和微生物学检查，并且由于敏感性增加，我们建议这些样本应进行 PCR 进行微生物学检查。 组织学可能显示慢性炎症和/或反应性骨，但并非总是如此。 对于对双磷酸盐无效的患者，我们建议考虑重新活检以确保我们的诊断。
2.标准医疗管理
我们建议进行为期三个月的萘普生试验，对于未能改善的患者，考虑进一步静脉注射帕米膦酸。我们的经验表明，一旦怀疑诊断为 CNO，建议开始使用萘普生。 根据我们的经验，仅使用萘普生即可成功治疗 70% 的患者。 经过三个月的审查，如果没有改善，我们会考虑添加静脉注射帕米膦酸。 连续三天的剂量为 1 mg/kg，最大剂量为 30 mg，并根据需要每三个月重复一次。 帕米膦酸可能与流感样症状、头痛和发烧有关，应继续服用直至疼痛消失。 对于那些对双磷酸盐无效的患者，我们建议重新进行活检并重新审视最初的诊断。 12个月时考虑进行 MRI 来客观评估疾病活动性。 该管理协议符合基于儿童关节炎和风湿病研究联盟 (CARRA) 共识文件的指导。
3.评估颅外疾病
完整的病史，包括合并症和家族史将有助于诊断。尤其重要的是询问炎症性肠病 (IBD)、脊柱关节病以及相关皮肤病，例如寻常型牛皮癣和严重痤疮。这些与多灶性表现和男性性别相结合，与严重的表型相关。较温和的表型相关患有单灶性病变的女性（我们队列中的大多数）。
所有患者均应接受全身MRI以评估颅外骨疾病。全身MRI是检测亚临床病变的关键，可用于监测疾病进展和缓解。通常，这些将显示骨髓受累，T1信号强度降低，T2信号强度增加。
局限性
我们研究的局限性在于，作为一家儿童医院，我们存在固有的选择偏差，只收治患有 CNO 的儿童。CNO 可以发生在成人中，但据报道不太常见，并且通常与克罗恩病等自身免疫性疾病有关。此外，作为 OMFS 部门，我们只接待那些主要表现为颅面部病变的患者。因此，可能有一群患者首先出现颅外病变，然后出现颅面部病变，但我们可能尚未识别出这些患者。最后，我们认识到我们的随访期是可变的，并且平均不到两年，因此我们无法对长期复发做出可靠的评论。
结论
据我们所知，这是欧洲文献中最大的儿科颅面CNO病例系列。我们描述了颅面CNO的新诊断标准，并概述了我们的检查建议，对这些患者进行调查和管理。他们护理的一个关键原则是风湿病学家和颌面外科医生之间联合工作的重要性。
