引言

目前研究发现跨物种调节寿命的主要信号机制包括ERK、STK11（也称为LKB1）、AMPK、mTORC1和IGF1-胰岛素分子通路。这些通路在个体衰老时会受到集体干扰，从而激活衰老的特征，包括线粒体功能障碍、炎症和细胞衰老等。随着基础科研的进步，人们越来越认识到慢性无菌性炎症对衰老病理的重要性，而炎症本身是衰老的主要特征。简而言之，衰老与适应性免疫系统功能失调有关，其特征是免疫衰老和胸腺退化以及IL-6等先天免疫基因的不适当激活。其中促炎信号因子NF-κB和JAK-STAT3与衰老特别相关，据报道JAK抑制剂可以缓解与年龄相关的功能障碍。2024年7月18日，来自新加坡杜克-新加坡国立大学医学院的Stuart A. Cook教授在Nature杂志上发表文章Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan。在该研究中发现，IL-6家族中促炎和促纤维化成员IL-11会促进与年龄相关的病理发生且缩短寿命。研究团队利用遗传学（IL-11缺失型小鼠）和药理学（抗IL-11抗体处理小鼠）方法验证了IL-11通路对小鼠的健康和寿命有负面影响的假设。

依据假设，研究团队分别从12、25、50、75和110周大的小鼠中获取到肝脏组织，从蛋白水平分析发现随着小鼠年龄增加，IL-11蛋白含量也随之升高。类似的，p-ERK、p-p90RSK、p-mTOR、p-p70S6K和p-S6RP等正相关基因表达也升高；而p-AMPK等负相关基因则随之降低。紧接着，分析不同年龄小鼠的腓肠肌和白色脂肪组织中IL-11的转录组发现，IL-11的表达也是随着小鼠年龄增加而升高。为了进一步验证假设，研究团队构建了il11ra-/-小鼠，分析发现衰老il11ra-/-小鼠可以逆转衰老野生型小鼠的IL-11相关蛋白表达模式，且与年轻野生型小鼠的表达模式一致。此外，研究团队还系统分析了体重、脂肪量和瘦体重，相较于野生型小鼠，il11ra-/-小鼠的体重更轻；脂肪量更少；瘦体重更高。同时研究团队还评估了端粒酶长度，发现衰老il11ra-/-小鼠相较于衰老野生型小鼠长度更长，与年轻小鼠类似；在线粒体DNA（mtDNA）拷贝数方面，衰老il11ra-/-小鼠相较于衰老野生型小鼠有更多的线粒体DNA拷贝数，与年轻小鼠类似。以上数据表明IL-11通路的缺陷会逆转小鼠衰老。

随后，研究团队构建了il11-/-小鼠，系统对比分析了年轻或衰老的野生型或者il11-/-小鼠的指标，包括体重、脂肪量、瘦体重、疲劳指数、力量评估、胆固醇评估、葡萄糖耐受测试和胰岛素耐受测试，发现衰老il11-/-小鼠可逆转衰老野生型小鼠的表型，且与年轻小鼠表型类似。从端粒酶长度和mtDNA拷贝数评估来看也具有一致的结果。为了使得这一发现更具医学转化意义，研究团队开发出一种抗IL-11的抗体（X203），用于评估该抗体是否可以逆转小鼠衰老。随后野生型小鼠从75周开始至100周处理，每3周腹腔注射X203一次，剂量为40 mg/kg。同样的系统对比分析发现，经过抗IL-11抗体（X203）处理过的小鼠可以逆转衰老。此外，研究团队还发现经过X203处理过的小鼠中的白色脂肪组织（WAT）会转变为褐色脂肪组织（BAT）；并且脂肪组织中免疫细胞浸润也有所减少。

最后，研究团队对比了野生型小鼠和il11-/-小鼠；IgG处理和抗IL-11抗体（X203）处理小鼠的生存周期，结果表明不论小鼠性别，il11-/-小鼠相较于野生型小鼠；X203处理的小鼠相较于IgG处理的小鼠均存活更久。

（Credit: Nature）

由此，这些结果证明了促炎因子IL-11在哺乳动物的健康和寿命中的作用。研究团队认为，目前正在进行纤维化肺病早期临床试验的抗IL-11疗法可能为确定IL-11抑制对老年人衰老病理的影响提供转化机会。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9

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文章来源|“BioArt”

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