引言
SHR-A1811是一种抗体-药物偶联物，由抗人表皮生长因子受体2 (HER2)抗体曲妥珠单抗、可切割连接物和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。该研究评估了SHR-A1811在表达HER2或突变的晚期实体瘤中的安全性、耐受性、抗肿瘤活性和药代动力学。
2024年6月20日，中山大学宋尔卫团队在Journal of Clinical Oncology（IF 42）在线发表题为“Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial”的研究论文，这项全球性、多中心、首次人体I期试验在33个中心进行。纳入了HER2表达或突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤，并且对标准治疗难以治愈或不耐受的患者。SHR-A1811以1.0至8.0 mg/kg的剂量静脉注射，每3周1次。主要终点是剂量限制性毒性、安全性和推荐的II期剂量。
该研究发现SHR-A1811在晚期实体瘤中表现出可接受的耐受性、有希望的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特征。针对不同的肿瘤类型，推荐的II期剂量为4.8或6.4 mg/kg。
人表皮生长因子受体2 (HER2)靶向治疗已经彻底改变了HER2过表达或突变肿瘤的治疗，显著提高了患者的生存率。抗HER2治疗的进展主要受益于HER2过表达或突变的乳腺癌，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和已获得临床批准的抗体-药物偶联物(ADC)。然而，将这些抗HER2策略扩展到HER2过表达或突变的非乳腺癌是相对具有挑战性的，突出了乳腺癌以外的持续未满足的医疗需求。ADC技术的进步最近改变了乳腺癌和非乳腺癌的抗HER2治疗。曲妥珠单抗deruxtecan是一种结合HER2靶向抗体曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂的ADC，用于治疗HER2阳性和HER2低水平乳腺癌、HER2突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和HER2阳性的胃或胃食管交界(G/GEJ)癌，这是一项重大突破。ADC作为一种靶向治疗方法，结合了单克隆抗体的特异性和化疗的细胞毒性潜力，使药物能够选择性地递送到靶向细胞。这种方法最大限度地减少脱靶毒性，最大限度地提高治疗效果，并改善患者预后。尽管取得了这些进展，但诸如间质性肺疾病(ILD)的风险和耐药机制的出现等挑战仍然存在，这强调了需要解决ADC治疗的局限性，以优化乳腺癌和非乳腺癌的抗HER2治疗。
单次给药后SHR-A1811平均血药浓度、总抗体及释放有效负荷随时间变化曲线（Credit: Journal of Clinical Oncology ）
SHR-A1811是一种新型ADC，由抗HER2抗体曲妥珠单抗、可切割连接体和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组成。与曲妥珠单抗德鲁西替康（deruxtecan）相比，有效载荷SHR169265显示出更高的膜通透性和更强的细胞杀伤功效。为了增强化学稳定性，在连接剂和毒素之间引入了手性环丙基，以防止毒素失控释放并减少早期释放相关的副作用。SHR-A1811的早期释放毒素量极少，药抗比为6，因此具有良好的安全性。在此背景下，研究人员进行了I期首次人体试验，以评估SHR-A1811在重度预处理的HER2表达或突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、抗肿瘤活性和药代动力学。从2020年9月7日到2023年2月27日，307名患者接受了中位数为3 (IQR, 2-5)的转移性治疗方案，接受了SHR-A1811治疗。截至数据截止日期(2023年2月28日)，6.4 mg/kg组中有1例患者出现剂量限制性毒性(全细胞减少症和结肠炎)。最常见的3级或以上不良事件(AE)包括中性粒细胞计数下降(119[38.8%])和白细胞计数下降(70[22.8%])。只有8例(2.6%)患者发生间质性肺病。严重不良事件70例(22.8%)，死亡13例(4.2%)。SHR-A1811在所有患者中，HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌及非乳腺肿瘤中的客观反应比率分别为 59.9% (184/307)，76.3% (90/118)，60.4% (55/91)及45.9% (39/85）。总之，该研究发现SHR-A1811在晚期实体瘤中表现出可接受的耐受性、有希望的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特征。针对不同的肿瘤类型，推荐的II期剂量为4.8或6.4 mg/kg。参考文献
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02044
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文章来源|“iNature”
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