十六国时代虽然政局纷纭，但凉州在西晋末年没有受到战乱的破坏，成为当时较为安定富饶的地区，其富饶的原因之一便是能在东西交通中得益。立足于凉土的一些小国中间虽互有征伐，规模却不大，因此只要稍有安定，便注目西域。如古代的吐鲁番地区"汉西域长史及戊已校尉并居于此。晋以其地为高昌郡。张轨、吕光、沮渠蒙逊据河西，皆置太守以统之"，将其作为经略西域的桥头堡。其中最突出的便是前秦。

前秦平定凉境后，先是经营河西走廊，曾迁江汉民众万余户于敦煌，加上来自中州等地的徙民，使进入西域有一个强大的中继站。

在十六国北朝时代有很多理由还能保持中西交通，对西域的通商有利于调剂绿州经济之不足，这几乎是诸凉政权共同的态度。作为中西交通主要路段的天山道当时没有大的动乱，河西走廊虽被割据，但不断商路。既然贸易有利，当然交通继续。如北凉的一大收入就是"切税商胡"，既然如此，那么当然要让过境商队继续，北魏说它"以断行旅"未免是欲加之罪，谁会断自己的生财之道呢？

除此之外，还可以保持政权权威的需要，在所谓西域使臣来贡中体会做皇帝的感觉。即使是后来万俟丑奴这样昙花一现的政权还因得波斯国送来的狮子而建年号为"神兽"，来提高他这个短命天子的威望。

尽管彼时中原战乱不断，诸凉小国实力不济，但至少在高昌地区（今之新疆吐鲁番）还保持着行政组织和一定的军事实力。至于曾统一北方的前秦，更是"以骁骑吕光为持节、都督西讨诸军事，与陵江将军姜飞、轻骑将军彭晃等配兵七万，以讨定西域"，吕光后来也确实完成了使命。这些军政力量的存在，对商旅，尤其是来自中土的商旅提供了一定的安全保障。

在整个两晋南北朝时期，中土有着大量的少数族人，其中有的还来自西域或与之同种，彼此之间有着同样的生活习俗和语言。前者形成的生活用品需求为商业提供契机，后者则是为交易进行提供了方便。

自东晋十六国始，随着汉人出家的解禁和一些国君信奉，佛教在中土的传播开始进入了高潮，佛教徒人数急增。在传教需要的带动下，西来的经像与高僧源源不断。也有愈来愈多的自东向西取经者，他们的往来、驻锡和沿途所需，当然也促成了这条交通要道的繁忙。河西走廊沿线不少国王都信奉佛教，对传法取经者给予保护，这也构成了当时中西交通顺畅的一个要素。

对中原政权而言，西域的概念只表明它是天下的西部地域，对边地和边邻的划分并不很清楚。在北魏建立之初，对通西域的认识只局限于可以在中原以外立威，以及收集奇珍异宝，所以北魏上下觉得经营西域，得不偿失。魏太武帝统一北方后，情况起了变化，转而对西域以军事征服为主，原因主要有三个。其一是为了彻底消灭北凉的残余势力。其二是为了对付柔然的需要。其三是由于北魏的强大。即使仅就经商而言，直接的军事存在会带来更多的好处。

应该说明的是，十六国也好，北朝也好，对西域的用兵是临时的，只有自身非常强大，如前秦苻坚或魏太武帝时才有可能，因为地处今之新疆的西域诸国都不大，一般都只有一、二千兵员，少的如米国只有"胜兵数百人"，因此中土军队要打败它们也不难。但长期驻守也不可能，因为它们之兵少，是由于它们系绿洲小国，无力承担大军的给养，所以实行长期的军事占领是不行的。

对于北魏来说，当时它最要紧的事是稳定北方，对抗南朝。因此从太武帝开始，不仅在敦煌、抱涵、部善等地设立军镇，而且把军镇进设到焉耆。虽然后来焉耆镇可能由于经营成本太大而被撤，因为以后在文献上再也找不到有关记载。不过坚守住河西走廊西端却是始终不移的，因为这样可以进退自如。北魏曾有人提出撤销敦煌军镇，但遭到反对。这样做的最大好处，就是降低了交通西域的成本。

值得注意的是，虽然有着北朝的阻隔，但西域与南朝也保持着一定的政治与经济的联系。如宋元嘉五年（438 年）十二月"天竺国遣使朝贡"。大明三年（459年）"西域献懈马"。梁天监二年（503年）七月，"龟兹、中天竺国各遣使朝贡"，中大通五年（533年）和大同元年（535年）四月"波斯国遣使朝贡"，贡物中还包括狮子等等。在《南史·夷貊传下》里记载向南朝朝贡的还有高昌、滑国、白题、龟兹、于阗、呵跋檀、波斯等等。

当时，从益州到西域有一条几乎与河西走廊并行的道路。南朝人对这个处于交通要道十分重视。对这种联系的重视和坚持，是双方在贸易上的利益和文化上的自然流通，尤其对南朝在政治上更有意义，其一，因为没有四方来贡，就成不了天子的气象，这是自命正统的东晋南朝政权所不能放弃的。其实，这也正是所有中原政权要与西域保持联系的一个重要原因。其二，江左与西域联系的加强，多多少少也能对北朝形成一种牵制，所以即使是陆路的贸易成本会比海路大，江左政权也要进行这方面的努力。

不管是北方还是南方，军事和政治上的措施，最终是要落实到经济与文化上的。以绘画而言，东魏北齐时曾流行一种传出于中亚的绘画，近似于今天意义上的油画。因其传自西域，故称之为胡画"。四川地区佛教及其造像有来自江南建康的因素，也有来自西域的因素。

西域与中土的商贸往来，可以说一直没有停止过。商贸往来是丝绸之路存在的一个基本价值。贸易形式可分朝贡赐赏和一般贸易两类，前者通过这种特殊名义进行交换，实质上也是一种贸易。这种朝贡赐赏形式贯穿于两晋南北朝的每一个时期。

诸史《西域传》在叙述各国的特产时，珍宝、金银、名马等往往是被列举的主项。良马在军事上的价值自不待言，十六国北朝那些游牧族出身的统治者当然明白。而由于古代中土开采金银的记录很少，因此也可以说中土是缺乏自产的金银。而金银具有作为一般等价物的突出资质，比当时在中原也作为通货的帛匹具有很大的优越性。于是"河西诸郡，或用西域金银之钱，而官不禁"。其他一些商贸物品也主要是为了满足上层贵族的需要，但他们是国家的执政者，他们的需求也就往往转化为官方政策。所以这些流入中土的东西正是诸朝朝廷即使遇到困难也要维持中西交往的原因所在。

与西域的通商满足了达官贵人的生活需要。如北魏的河间王元琛在做秦州刺史时，"遣使向西域求名马，远至波斯国，得千里马"，他还有"水晶钵、玛瑙歪、琉璃碗、赤玉卮数十枚，作工奇妙，中土所无，皆从西域而来"。一般民众亦有机会得利，如韩褒为西凉州刺史，"每西域商货至，又先尽贫者市之。于是贫富渐均，户口殷实"。看来西域来的货物中不仅仅是金银珍宝，能让贫者参与贩卖的，恐怕是胡椒、胡桃、香药、安石榴等日常之物，且数量当不少，因为贫户毕竟不少，没有足够的货物，是难以做到"贫富渐均"的。