2024年2月，EUROPEAN UROLOGY发表了一篇题为“Prognostic Impact and Spatial Interplay of Immune Cells in Urothelial Cancer ”的研究。研究描述了不同免疫细胞亚群在膀胱癌中的空间相互作用和预后相关性。上皮内CD8+T细胞定量是预测肌层浸润性膀胱癌的有效预测因子。此项研究提示通过免疫组化评估免疫标志物，可以作为膀胱癌预后预测的“随时可用”的常规病理学检测手段。
研究背景
膀胱癌症是全球第十大最常见的恶性肿瘤。膀胱癌临床病程复杂多变，即使是局限性膀胱癌也是如此。例如，约50%的肌层浸润性膀胱癌患者存在早期转移及最终死于疾病。在特定肿瘤阶段，如能对疾病预后进行精确预测将优化临床管理。针对风险评估，已发现多个肿瘤分子标志物，但尚未能提供足够的预后相关信息，目前仍无法纳入膀胱肿瘤的常规评估。
有证据表明，肿瘤微环境中免疫细胞的定量和空间关系评估可能为癌症提供相关的预后信息。在肌层浸润性尿路上皮癌中，多项研究表明，高水平CD3+T细胞和CD8+细胞毒性T细胞与有利的预后有关，而关于巨噬细胞和FOXP3+调节性T细胞的作用以及T细胞在特定组织中的位置对预后的影响仍具争议。既往对膀胱癌免疫微环境的大多数研究都是在相当小的队列中进行的，并使用传统的免疫组织化学方法分析每张玻片的单个免疫细胞标记，或使用多达六个共有标记的多重荧光免疫组化方法。考虑到大量不同的免疫细胞亚群，以及需要多种抗体来识别免疫细胞亚群，可通过同时分析更多生物标志物的方法来提升癌症肿瘤微环境的信息分析深度。
研究内容
在本研究中，研究者使用传统（直径0.6 mm）和微环境（直径4 mm）组织微阵列（TMA）研究了2463例尿路上皮癌中50多种不同免疫细胞亚群的空间构成。研究团队开发的基于人工智能的BLEACH&STAIN mfIHC方法能够分析单个细胞上的20多种抗体。BLEACH&STAIN mfIHC方法能够分析石蜡包埋和福尔马林固定组织中的21种生物标志物和单细胞的空间位置。并使用基于深度学习的方法进行BLEACH&STAIN mfIHC图像自动分析。
研究结果
300多种不同免疫细胞亚群及其空间关系导致了许多空间相作模式。在单变量分析中，39个免疫参数显示出具有预后意义，其中16个独立于肌层浸润性膀胱癌症的pT、pN和组织学分级。在所有这些参数中，上皮内CD8+细胞毒性T细胞与总生存期延长的相关性最强（受试者操作特征曲线下的时间依赖面积[AUC]:0.70），而基质CD8+T细胞的相关性较低（AUC:0.65）。具有高水平“耗竭标记物”的炎症性癌症的预后更好，提示免疫细胞上的TIM3、PD-L1、PD-1和CTLA-4不会阻碍富含肿瘤浸润免疫细胞的抗肿瘤免疫反应。
研究结论
该研究发现上皮内CD8+T细胞定量是肌层浸润性膀胱癌最重要的预后预测因子。鉴于CD8+细胞毒性T淋巴细胞通过细胞间直接接触杀死肿瘤细胞，代表了抗肿瘤免疫的“最终途径”，“肿瘤细胞附近CD8+T细胞”数量可作为预测免疫系统识别及杀伤肿瘤效率的指标，可通过常规病理直接测量CD8标记指数进行预测。
讨论
CD8+淋巴细胞的存在并不一定意味着它们具有功能活性。早期的研究已经描述了IC受体表达对CD8+T细胞活性的影响。该项研究数据表明，耗竭标志物（如TIM3、PD-1和CTLA-4）的临床影响可能取决于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的数量。免疫细胞亚群中TIM3、PD-L1、PD-1和CTLA-4的高表达与肿瘤的良好结果有关，高水平的免疫细胞浸润（即高度的抗癌免疫）伴随着生理上必要的IC受体上调，以防止过度不受调节的“过度炎症反应”。此外，从pT2到pT4，免疫细胞密度和IC表达协同降低，提示免疫逃逸在肿瘤进展过程中发挥日益重要的作用。相反，如果TIL的总数已经很低，则耗竭标记物的上调可能会对抗肿瘤活性产生灾难性影响。根据这一概念，在两个T细胞无炎症簇中，淋巴细胞上高水平的TIM3和PD-1与预后特别差有关。
缺乏系统治疗相关数据是该项研究的一个局限。然而，由于研究中大多数入组患者在2017年之前接受了治疗，此时，IC抑制剂首次引入德国和波兰，因此可以排除IC抑制剂对本研究数据的影响。考虑到在未接受IC抑制剂治疗的患者中，也发现肌层浸润性膀胱癌症中iTME和OS之间的明确关联，该项研究得出结论，这些发现适用于整个研究队列。因此，研究证实上皮内CD8+T细胞测定在膀胱癌的临床治疗及预后判断中具有重要应用价值。
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