自噬是一种通过溶酶体在细胞内部降解功能失调的细胞组分的复杂过程。在基础条件下各类细胞中均存在低水平自噬，但营养不足或缺氧等刺激可能导致自噬水平上调。自噬是一个受到严密调控的通路，具有重要的基本代谢功能调节作用，可使细胞通过分解代谢和再循环清除受损或有害成分，维持营养和能量的动态平衡，也是一种主要的保护机制，可使细胞在多种应力条件下存活。本文还详细阐述了自噬的分子机制，包括起始和吞噬泡形成、吞噬泡的延伸和自噬体的形成、融合、降解和再循环等过程，以及不同类型的自噬（巨自噬、分子伴侣介导的自噬等）。同时讨论了自噬在肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等中的作用。

一、自噬概述

自噬是一种通过溶酶体在细胞内部降解功能失调的细胞组分的复杂过程。细胞质的成分能够分解为基础组分，然后重新进入细胞质实现再利用，这是一个动态过程。在基础条件下，各类细胞中均存在低水平自噬，但营养不足或缺氧等刺激可导致自噬水平上调。

自噬受到严密调控，具有重要的基本代谢功能调节作用，能使细胞通过分解代谢和再循环清除受损或有害成分，维持营养和能量的动态平衡。它也是一种主要的保护机制，可让细胞在多种应力条件下存活，如营养物或生长因子剥夺、缺氧、活性氧、DNA 损伤或胞内病原体等。

二、自噬的分子机制

起始和吞噬泡形成：自噬的分子机制涉及多个保守的自噬相关（atg）蛋白。营养不足等刺激会导致吞噬泡形成，这一步骤涉及两种蛋白质复合物。一种是含有 Vps34（III 类 PI3K）、Beclin1（酵母中的 Atg6）、Atg14 和 Vps15（p150）的 Vps34 复合物；另一种是含有丝氨酸/苏氨酸激酶 Ulk1（酵母中的 Atg1）的 Ulk1 复合物，它是自噬体形成的重要正调控因子。吞噬泡的延伸和自噬体的形成（或成核、延伸和成熟）：吞噬泡延伸会形成独特的双膜结构自噬体，这需要两个泛素样偶联通路参与，均由 Atg7 催化。第一个泛素样系统导致 Atg5-Atg12 偶联，然后与 Atg16l 形成多聚复合物，该复合物与延伸吞噬泡的外膜相互作用。第二个系统通过酵母 Atg8 的哺乳动物同源基因编码，引起 LC3 被加工。诱导自噬时，LC3b 被 Atg4 蛋白水解切割生成 LC3-I，LC3-I 被 Atg7 活化后在膜内与磷脂酰乙醇胺（PE）偶联生成加工后的 LC3-II。加工后的 LC3-II 被募集到生长的吞噬泡上，其整合依赖于 Atg5-Atg12。与 Atg5-Atg12-Atg16l 不同，LC3b-II 既存在于自噬体的内表面，也存在于外表面，自噬膜的延伸和完成离不开 LC3b-II，因此它可用作监测细胞中自噬水平的标志物。近期研究表明，Atg9 的自身多聚化可能促进膜栓连和/或融合，自噬体膜可能来自线粒体、高尔基复合体和内质网等多种细胞器。融合、降解和再循环：自噬体形成完成时，附着在外膜上的 LC3-II 被 Atg4 从 PE 上切割下来释放回细胞质。自噬体和溶酶体之间的融合需要溶酶体膜蛋白 Lamp-1 和小 GTP 酶 Rab7 的共同参与。融合后，一系列酸性水解酶参与隔离细胞质内物质的降解，产生的小分子特别是氨基酸被转运回细胞质用于蛋白质合成，并在饥饿条件下维持细胞功能。

三、自噬的类型

哺乳动物细胞的自噬目前可分为三种：

巨自噬：通过中间的双层膜结合囊泡（即自噬体）将细胞质内物质运送到溶酶体，自噬体可与溶酶体融合形成自噬溶酶体，这是主要的自噬通路。分子伴侣介导的自噬（CMA）：在含有可被溶酶体膜受体 Lamp-2a（溶酶体相关膜蛋白 2a）识别的胞浆蛋白的复合体内，胞浆蛋白在溶酶体膜上直接转运，使其去折叠并完成降解。微自噬：溶酶体或者液泡内膜直接内陷底物包裹并降解的过程，多在种子成熟时储藏蛋白的沉积或萌发时储存蛋白的降解中起作用。

四、疾病中的自噬

肿瘤中的自噬：自噬最早与肿瘤的联系源于 Beclin1 对自噬通路的重要作用及其可用于测定肿瘤易感性。此后发现多种肿瘤抑制蛋白（如 p53、Bcl2、PTEN 等）参与控制自噬通路。肿瘤细胞会利用自噬机制克服营养受限条件并促进肿瘤生长，自噬可调节肿瘤微环境、供给营养物质并调控炎症反应。神经退行性疾病中的自噬：神经退行性疾病的特征是突变蛋白或毒性蛋白积聚，研究表明自噬通路可清除不需要的细胞器和蛋白聚集体以帮助细胞存活，若神经细胞中自噬特异性基因表达紊乱会导致神经退行性变。心血管疾病中的自噬：自噬通路在心脏组织的正常维持、修复和适应中不可或缺，自噬缺陷与各种心脏疾病有关。传染性疾病中的自噬：在免疫防御入侵的细菌和病原体方面起关键作用，感染后会对炎症、抗原呈递以及微生物的捕获与降解进行调控。

参考文献

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