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小型无线软体机器人可以设计成可植入、介入或可穿戴设备，用于各种生物医学应用。它们的灵活性、灵巧性、适应性以及与生物环境的安全互动使它们成为实现精确和远程医疗和疾病诊断的有希望的选择。然而，无线软体机器人医疗设备的临床转化仍然具有挑战性。
来自德国马克斯普朗克智能系统研究所的Metin Sitti团队全面综述了无线软体机器人医疗设备的机器人技术、导航方法、灵巧功能和转化挑战。首先从生物和技术角度讨论安全性和生物相容性，然后研究克服传递、移动和回收生物障碍的导航方法，重点介绍小尺度的灵巧医疗功能。最后，本研究确定了产品开发的关键挑战，以及应解决的监管和伦理考虑，以实现无线软体机器人医疗设备的临床转化。相关工作以题为“Clinical translation of wireless soft robotic medical devices”的综述文章发表在2024年03月11日的国际顶级期刊《Nature Reviews Bioengineering》。
1. 本研究关键点
• 小尺度的无线软体机器人设备在各种临床应用中具有很大的潜力，但要实现它们的临床转化仍然面临重要挑战。
• 已经设计出了各种导航和控制策略的概念验证设备，用于克服生物障碍，实现设备在体内的部署、移动和回收。
• 生物相容性、导航方法、基本和灵巧功能以及制造挑战应以全局的视角相互依存地解决。
• 为了实现小尺度无线软体机器人设备的临床转化，应解决伦理关注、监管要求、可扩展的生产技术和经济可持续性等问题。
2. 研究内容
本研究旨在提供关于无线软体机器人医疗设备临床转化的整体视角。这类设备可以分为可植入、介入和可穿戴设备；然而，本研究仅限于可植入和介入设备，研究它们的临床转化，特别是它们在特定生物医学应用中的安全性和相容性。此外，本研究讨论了可能的部署、移动和回收场景，并探索了与之相关的新兴技术，如微制造、柔性电子、无线驱动和通信、软材料和医学成像引导控制，这些技术可以丰富软体微型设备的功能并加速其临床应用。我们还强调了伦理关注和监管流程。
【设备开发和安全】
与所有其他生物医学技术一样，必须确保无线软机器人设备的生物医学安全，包括从材料-组织相互作用到标准操作程序的各个方面。应针对每位患者、医疗状况和临床环境，评估设备安全措施，并相应规划临床方案。基于软材料（如橡胶）的膨胀和收缩运动，研究人员已经开发出了软致动器。这些致动器结合了软材料制造、电子元件和摄像头的微型化、生物共轭方法、无线控制和成像技术以及弹性聚合物的发展，使得各种类型的软体机器人设备的生产成为可能（图1a）。特别是，微制造方法（如双光子光聚合）促进了这些设备的缩小，并且可拉伸电子元件和纳米载体引入了额外的功能，例如在难以触及的区域进行货物传递、感知和手术（图1b）。此外，各种生物共轭方法和三维生物打印技术，结合化学、电子和生物医学成像的进展，推动了无线软体机器人医疗设备的设计。
然而，在软体机器人设备能够进入临床应用之前，仍然有几个障碍需要克服，包括与软材料相关的安全性问题，软系统的动态和不稳定行为以及对控制的影响，以及缺少对多功能和物理智能的研究。此外，在临床前和临床测试过程中遇到的问题，如整体系统成本、操作可行性以及临床医生对设备的接受程度，可能需要对设备进行重新设计。一个成功的例子是无线医疗机器人设备的临床转化，尽管其组件是刚性的，例如PillCam等智能胶囊设备，经历了完整的原型开发、材料选择、毒性研究和系统集成过程，这表明临床转化需要跨学科的方法，将物理学、材料科学、机器人学和生物学的知识进行整合，无缝地集成功能组件并确保在人体内安全运行。每个重要方面都应通过设备的材料特性和物理设计相互连接和嵌入。这种整体视角对于实现小型无线软体机器人的临床转化至关重要，该机器人能够具备智能设计、高效制造、快速驱动、精确定位、兼容成像模式、穿越生物屏障、安全部署和回收过程、可持续性、以人为中心的可用性和执行目标医疗任务的能力。
图1 无线软体机器人医疗器械的开发与设计
【导航策略】
针对克服生物屏障的导航策略，从初始接触到治疗定位和回收，对于治疗和诊断应用至关重要（图2）。身体对软体机器人设备做出反应。在植入或介入手术过程中，设备最初与上皮膜接触，包括胃肠上皮或皮肤上皮。这两种上皮都起着对外部药物或物理因子的物理屏障作用。皮肤上皮由几层组成，阻碍了荷物传递到更深层组织，而体腔中的上皮膜由粘膜层组成，起着保护和清洁作用，并与纤毛和蠕动运动共同工作。除了这些运动之外，粘膜的气液界面和流变特性也对小尺度软体机器人设备的驱动和功能产生重大障碍。上皮的复杂性有选择地允许特定分子通过，同时通过主动感应引入的异物，限制其他分子的进入。上皮膜的微观拓扑结构，以及粘膜的存在，形成了具有非牛顿行为的复杂异质介质，这阻碍了设备的附着和感应，并防止药物的吸收，特别是在口服途径下。通过注射或微创手术植入，可将无线小型软体机器人介入通过上皮屏障，这是由于它们可以折叠进入有限空间。此外，生物仿生方法，例如清除粘液的纤毛阵列，或生物混合方法，例如生物粘附细菌游动器，可以应用于允许通过上皮表面的粘膜屏障。
图2 无线软机器人医疗设备临床转化以患者为中心的考虑因素
【小尺度的灵巧功能】
无线软体机器人设备可以在人体内各种狭窄、难以触及的空间中实现精确的灵巧功能，用于各种医疗应用（图3）。例如，通过柔软而精确的运动来抓取和操作物体，可以在狭窄的空间中进行微创手术操作，甚至在厘米以下的空间中进行操作。通过集成视觉、触觉和本体感知反馈系统，可以在手术过程中获取周围环境和解剖结构的实时信息，以实现准确和明智的操作。通过引入柔性电极或致动器，可以对目标感觉或神经组织进行受控的电、化学或机械刺激，实现精确的刺激。
将刚性、锋利的工具或刀片融入软体设备中，可以实现精确的组织穿刺或切割，同时最小化对周围区域的损伤，这对于微创手术干预中的精确组织操纵或切除尤为重要。无线软体机器人设备也可以进行高精度的缝合和绣合，以改善伤口闭合、组织愈合和患者康复。为了在所需位置实现稳定和安全的无线软设备附着，可以将物理结构（例如，微针、吸盘、生物粘合剂或以上的组合）集成到软设备中。为了实现这些灵巧功能，需要仔细考虑设备设计和驱动机制。设计应具有模仿生物组织的柔软和灵活结构，使其能够在解剖结构中平稳导航，并逃避异物反应机制。模块化配置提供了适应性和定制化选择，以适应不同的临床场景。使用生物相容材料可以确保与人体的兼容性，最大程度地减少不良反应和并发症的风险。驱动机制包括利用可控的气体或液体流动的柔性气动或液压系统、形状记忆合金通过形状变化实现精确可逆的驱动，以及利用外部磁场进行非侵入性控制的磁性驱动。设计和驱动机制的选择取决于任务的复杂性、功率需求、尺寸限制和生物相容性。
图3 无线软体机器人医疗设备的驱动机构、功能和操作环境
【临床转化的未来方向】
目前，随着无线软体机器人设备的技术成熟度提高，临床转化方面的关注和需求日益增长。然而，与已成功转化的刚性无线医疗设备（如PillCam）不同，无线软体设备仍处于早期阶段，还有许多未知领域需要探索。尽管已经在考虑驱动、感知和控制方面进行了系统级的开发，但在技术、产品设计和开发等方面，在转化流程中仍然存在许多需要克服的障碍，包括伦理和医疗法律方面的考虑。新技术设计的成熟度可以通过其技术成熟度水平（TRL）来评估。TRL用1到9的等级刻画新兴技术在研究、开发和实施阶段的进展，其中9表示技术最为成熟。对于医疗设备而言，TRL 9表示已经进行了分销和市场推广，可供临床使用。尽管刚性小尺度医疗设备已经商业化，包括PillCam和MagnebotiX，它们提供了无线设备的磁激活解决方案，但无线软体机器人医疗设备的TRL尚未统一。已经展示了各种技术上健全的设计和功能，包括3D设计、各种软材料、驱动模型和运动方法；它们在生物医学应用方面具有潜力，尽管大多数设备仍需要进行临床前评估和体内测试。因此，这些设计可能获得TRL 5（概念验证）的评级。
针对小尺度软体机器人医疗设备的设计和开发方法（图4）应该结合来自良好建立的工程设计方法的优点，例如TRL级别、六西格玛、设计思维和用户中心设计，以实现临床转化，并探索多个设计变量、收敛和分散思维，并关注明确定义的需求。这些方法论共享相同的原则，如迭代过程、多个利益相关者、用户至中心和明确定义的具体需求，并已应用于PillCam内窥镜和由纳米材料制成的设备的转化中。
图4 医疗应用小型软机器人设备的临床转化过程
3. 总结与展望
小型无线软体机器人医疗设备在各种临床应用中显示出潜力。不同动物模型的临床前研究表明，介入和可植入的软体机器人设备可以改善患者的舒适度，实现健康和疾病的无线监测，并在各种医疗干预中提供灵活性。然而，无线软体机器人医疗设备的临床转化面临一些关键挑战。其中一个主要挑战是长期生物相容性，在大多数小型软体机器人设备中，其在体内的生物相容性尚未得到证明。基于生物相容材料和组件的设备的开发还需要系统研究和优化其力学性能，以满足各种应用条件的要求。因此，需要新的制造技术来生产这些设备。此外，应建立标准化的开发过程阶段，涉及与医疗专业人员和医疗市场的交流，以确定临床需求，并设计以任务为导向的系统，通过迭代来实现临床转化。此外，应该认识到临床使用的社会、经济、伦理和环境影响。
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