导语

前列腺癌，作为男性常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率不断上升。其中，前列腺癌生化复发（Biochemical Recurrence，BCR）是早期前列腺癌治疗后疾病进程变化中的一大挑战。BCR指的是前列腺癌患者在接受局部治疗后（如手术或放射治疗），前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen，PSA）水平升高，但无明确癌症病灶或扩散。目前，BCR热点问题包括：新型影像学技术的应用、风险分层指导的个性化治疗及药物强化治疗方案的探索。本文将围绕以上三个热点话题进行分析解读。

专家简介

熊玮 教授

• 医学博士，主任医师，硕士研究生导师

• 四川省人民医院泌尿外科党支部书记、学科主任

• 四川省卫生健康委员会学术技术带头人

• 四川省学术技术带头人后备人选

• 麻省总医院移植外科博士后

• 四川省医学会泌尿外科学专业委员会副主任委员

• 四川省医师协会泌尿外科医师分会副会长

• 四川省医师协会机器人外科医师分会常务委员

• 四川省医师学会移植医师分会委员

• 四川省医学会男科学分会委员

• 四川省医学会泌尿外科分会微创学组委员

• 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员

• 北京科创医学发展基金会泌尿疾病研究和治疗专业委员会常务委员

• 欧洲泌尿外科学会国际会员

• 世界腔道泌尿学会会员

• 《泌尿外科（电子版）》编委

BCR的重要性与挑战

BCR是前列腺癌复发的重要信号，但并不意味着肿瘤一定存在临床可见病灶。不同指南对BCR的PSA数值定义尚不统一：

➤ EAU 2023版指南定义BCR的PSA数值：

根治性前列腺切除术（Radical Prostatectomy，RP）后，PSA值 >0.4ng/mL并且呈上升趋势；

根治性放疗（Radical Radiotherapy，RT） 后，无论是否进行短期激素治疗，对PSA失败的定义是“PSA值比PSA最低值高出2ng/mL以上，无论最低值的血清浓度是多少”。

图1 EAU 2023版指南对于BCR的定义

➤ NCCN2024 V2版指南定义BCR的PSA数值：

RP后，PSA未能降至无法检测到的水平（PSA持续存在），或者在RP后PSA降至无法检测到的水平后，随后≥2次检测到PSA升高（PSA复发），或者PSA >0.1 ng/mL。

RT后，1）PSA在最低值基础上增加2 ng/mL或更多；2）即使PSA在最低值基础上增加的幅度尚未达到2 ng/mL，也应考虑进行复发评估，特别是在年轻且健康、适合接受二次局部治疗的患者中。

图2 NCCN2024前列腺癌V2版指南对于BCR的定义

前列腺癌根治术后，患者可能面临BCR风险，根据《前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识（2024版）》[1]，BCR不仅预示着可能的疾病复发或转移，还提示需重新调整治疗策略。

若患者在根治术后出现BCR，应结合影像学检查进行全面评估，以判断是否已发生临床复发。而对于已经发生BCR而没有检测到病灶的患者，可能错过早期挽救性治疗时机，进而影响患者的生活质量和预期寿命。基于患者的风险分层，制定个性化治疗方案是控制病情、甚至实现再次根治的关键。

因此，BCR阶段是疾病治疗的关键期，需要更密切的随访以确保患者及时获得有效治疗，进而优化治疗效果。

一、新型影像学技术—利用精准影像诊断利器PSMA PET成像，更早识别BCR阶段微转移影像学进展

PSMA PET成像利用前列腺特异性膜抗原（PSMA）作为靶点，可在PSA水平较低时即检出前列腺癌灶。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准五种PET示踪剂用于诊断前列腺癌患者：Ga-68 PSMA-11（PSMA-HBED-CC）、F-18 piflufolastat（DCFPyL）、C-11胆碱、F-18氟环丙氨酸（fluciclovine）和F-18氟化钠。但NCCN指南仅推荐两种PSMA示踪剂：Ga-68PSMA-11和18F-DCFPy，它们在BCR检测微转移灶方面，相对于传统成像（CT、MRI）具有更高的灵敏度和特异性，尤其在PSA水平较低时也表现突出。

➤ PSMA PET检出率与PSA水平密切相关[2-5]

在PSA水平较低时，PSMA PET仍能表现出较高的检出率。例如68Ga-PSMA-11，当PSA≤2 ng/mL时，68Ga-PSMA-11的阳性率可达97%；而在PSA为0.2-0.5 ng/mL时，其阳性率仍有58%。PSA低于0.2 ng/mL时检出率为34%[2]。同样，18F-DCFPyL在PSA水平较低时也能检出疾病迹象，其疾病检出率和正确定位率在低PSA值下依然可观，分别为59-66%和85-87%[6];

此外，较高的PSA值、较短的前列腺特异性抗原倍增时间（Prostate-Specific Antigen Doubling Time，PSADT）以及其他临床病理特征（如Gleason等级、临床T分期）可能与PET-PSMA阳性和盆腔外转移独立相关[7-9]。如文献中提示当根治性治疗后患者PSA>0.15 ng/mL、PSADT≤12个月、且Gleason评分≥7时，检出率最高，可以考虑行PSMA PET检查[8]。这些发现为PSMA PET在BCR诊断中的应用提供了重要依据。

➤ 临床应用：指导治疗决策

在BCR患者中，结合PSA水平、PSADT、Gleason评分和临床T分期等综合因素，使用PSMA PET进行诊断检查具有重要意义。

目前还有多项正在进行中的临床研究[10]，期待给我们带来更多的临床指导。

二、BCR风险分层个性化治疗：风险分层助力更优治疗方案选择

为了深入理解BCR的风险及其与前列腺癌特异性死亡（Prostate Cancer-Specific Mortality，PCSM）的关系，一项队列研究纳入了2003年至2018年期间接受放疗或根治性前列腺切除术的患者，并进行了长期随访[11]。基于诊断时的D’Amico风险组，研究者评估了BCR的累积发生率，并构建了竞争风险回归模型，以验证EAU-BCR风险分层并评估其与PCSM的相关性。

本研究是首次基于人群的研究，评估了根治性前列腺切除术和放疗后BCR的风险分层与PCSM之间的关联。

➤ 研究结果

1) 在根治性前列腺切除术后，低、中、高D’Amico风险组的15年BCR累积发生率分别为16%、30%和46%。与未经历BCR的患者相比，EAU-BCR高风险是PCSM（次分布风险比[sHR]，1.27；95% CI，1.02-1.59）的一个危险因素，而EAU-BCR低风险则不是PCSM的危险因素（sHR，1.18；95% CI，0.96-1.46）（见下表）。

2) 在放疗后，低、中、高D’Amico风险组的15年BCR累积发生率分别为18%、24%和36%。在多变量竞争风险回归中，与未经历BCR的患者相比，EAU-BCR低风险（sHR，1.34；95% CI，1.22-1.47）和EAU-BCR高风险（sHR，1.45；95% CI，1.32-1.60）均成为PCSM的危险因素（见下表）。

➤ 研究结论

根治性前列腺切除术后EAU- BCR低风险的患者与无BCR的患者相比，PCSM风险相似，并可能被视为无临床显著复发的患者。值得注意的是，根治性前列腺切除术后的BCR累积发生率高于放疗。然而，放疗后BCR患者的PCSM风险显著增高。

➤ 研究提示

BCR的风险分层对于指导挽救性治疗决策、减少过度治疗以及制定初始治疗后PSA升高时的分期检查至关重要。

三、强化内分泌治疗在BCR阶段的应用考量

BCR患者指南推荐的标准治疗方案是放疗，根据患者情况考虑是否联用雄激素剥夺治疗（Androgen Deprivation Therapy，ADT）。然而，随着新一代口服非类固醇类雄激素受体抑制剂，如阿帕他胺（apalutamide）和恩扎卢胺（enzalutamide）的出现，内分泌治疗的策略正在发生转变。这些雄激素受体抑制剂常与ADT联合用于晚期前列腺癌患者，但最新的研究正探索其在BCR阶段的应用潜力。

1. Aggarwal R等人的研究为我们提供了宝贵的见解。他们进行了一项开放标签、多中心、随机的2期试验[12]，旨在比较ADT单药、ADT联合阿帕他胺以及阿帕他胺单药治疗在PSADT≤12个月的BCR患者中的疗效。经过约30个月的中位随访时间，尽管未能在主要终点观察到统计学差异，但数据显示，与阿帕他胺单药（25.8个月）或ADT单药（30.9个月）相比，阿帕他胺与ADT联合使用的患者PSA进展中位时间更长（36.1个月）（HR 0.56，95% CI：0.23-1.36，P=0.196），表明联合治疗可能为患者带来潜在益处。

2. EMBARK试验则为我们提供了更为明确的证据[13]。在这项研究中，1068名高危BCR患者被随机分配至恩扎卢胺+ADT、安慰剂+ADT或恩扎卢胺单药治疗组。中位随访时间长达60.7个月，结果显示，与安慰剂+ADT相比，无论先前的内分泌治疗、根治性前列腺切除术、基线PSA、PSADT或年龄如何，恩扎卢胺单药治疗和恩扎卢胺+ADT分别显著降低了36.9%（HR 0.63，95% CI（0.46-0.87），P=0.005）和57.6%（HR 0.42，95% CI 0.31-0.61，P<0.001）的转移或死亡风险。

此外，ADT联合恩扎卢胺相比单药恩扎卢胺明显改善了PSA进展（HR 0.07，95% CI 0.03-0.14，P<0.001）和首次使用新型抗肿瘤药物的时间（HR 0.36，95% CI 0.26-0.49，P<0.001）。总体而言，恩扎卢胺单药治疗和恩扎卢胺+ADT的组合降低了转移、死亡、PSA进展、首次骨骼事件和症状性进展的风险。

EMBARK试验的结果不仅为BCR患者提供了新的治疗选择，也标志着内分泌强化治疗在前列腺癌治疗领域中的逐步前移。

3.目前，针对高危BCR患者的临床研究仍在进行中，旨在探索更强化的系统治疗组合。我们期待这些研究能够为前列腺癌BCR患者带来更多希望与可能。

总结

在BCR的患者管理中，并不存在一种普遍适用的一刀切（one for all）的方法。因此，以下策略显得尤为重要：

1. 精准诊断成像技术：利用PSMA PET成像等先进技术，在PSA值低至0.2 ng/mL时也可敏感检测转移灶，为早期发现和治疗提供依据。

2. 分层管理以识别高风险人群：基于BCR风险因素对患者进行分层，以识别·高风险人群，并据此制定更精准的治疗策略。

3. 个性化治疗：对于有条件的患者，建议进行PSMA PET成像检查以获取精准诊断，进而制定个性化治疗方案。对于无条件检查的高危BCR患者，推荐在疾病早期进行成像检查，并考虑采用新型内分泌治疗（Novel Hormonal Agents，NHA）+ADT的强化策略。

参考文献

1. 前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家 共识（2024版）, Chin J Oncol, April 2024, Vol. 46, No. 4

2. CrocerossaF,MarchioniM,NovaraG,etal:Detectionrateofprostatespecificmembraneantigentracersforpositronemissiontomography/computerizedtomographyinprostatecancerbiochemicalrecurrence: Asystematicreviewandnetworkmeta-Analysis.JUrol205:356-369,2021

3. Heying Duan,et a;l. PSMA PET for Detection of Recurrence, January 2024,54(1), 77-86

4. SongH,HarrisonC,DuanH,etal:Prospectiveevaluationof(18)F-DCFPyLPET/CTinbiochemicallyrecurrentprostatecancerinanaca-demiccenter:Afocusondiseaselocalizationandchangesinmanage-ment.JNuclMed61:546-551,2020

5. Perera M, Papa N, Roberts M, Williams M, Udovicich C, Vela I, et al. Gallium-68 Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer—Updated Diagnostic Utility, Sensitivity, Specificity, and Distribution of Prostate-specific Membrane Antigen-avid Lesions: a Systematic Review and Meta-analysis. European Urology. 2020; 77: 403–417

6. MorrisMJ,RoweSP,GorinMA,etal:Diagnosticperformanceof(18)F-DCFPyL-PET/CT in men with biochemically recurrent prostate cancer: Results from the CONDOR phase III,multi center study.ClinCan-cerRes27:3674-3682,2021

7. Verburg FA, Pfster D, Heidenreich A, Vogg A, Drude NI, Vöö S, et al. Extent of disease in recurrent prostate cancer determined by [(68)Ga] PSMA-HBED-CC PET/CT in relation to PSA levels, PSA doubling time and Gleason score. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(3):397–403;

8. Burgard C, Hoffmann MA, Frei M, Buchholz HG, Khreish F, Marlowe RJ, et al. Detection effcacy of 68GaPSMA-11 PET/CT in biochemical recurrence of prostate cancer with very low PSA levels: a 7-year, two-center “real-world” experience. Cancers. 2023;15(5):1376

9. Monica Abghari-Gerst, et al, J Nucl Med 2022 Apr;63(4):567-572

10. Arch. Esp. Urol. 2023; 76(10): 733–745

11. Ugo Giovanni Falagario,et al, JAMA Network Open. 2023;6(9):e2332900

12. Aggarwal R, Alumkal JJ, Szmulewitz RZ, Higano CS, Bryce AH, Lopez-Gitlitz A, et al. Randomized, open-label phase 2 study of apalutamide plus androgen deprivation therapy versus apalutamide monotherapy versus androgen deprivation monotherapy in patients with biochemically recurrent prostate cancer. Prostate Cancer. 2022;2022:5454727

13. S.J. Freedland, M，et al. Improved Outcomes with Enzalutamide in Biochemically Recurrent Prostate Cancer, N Engl J Med 2023;389:1453-65.

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