导语：本研究揭示了遗传易感性评分在预测免疫检查点抑制剂相关结肠炎中的关键作用，为临床提供了新的预测工具。

研究背景

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICI）的使用改善了多种晚期癌症患者的临床预后。然而，随之而来的免疫相关不良事件（irAEs）成为了治疗中的棘手问题，特别是免疫检查点抑制剂相关结肠炎（IMC），发生率波动较大，可能会导致严重并发症甚至死亡，需要患者永久停用ICI。目前关于IMC遗传易感性的研究相对匮乏。2023年12月，Nat Commun杂志发表了一篇题为“Polygenic Risk Score for Ulcerative Colitis Predicts Immune Checkpoint Inhibitor-mediated Colitis”的文章，揭示了遗传易感性评分在预测IMC中的关键作用。

研究方法

本研究是一项前瞻性队列研究，旨在探索克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的遗传易感性评分（PRS）与IMC之间的相关性。研究纳入了1 316例接受ICI治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者和873例接受ICI治疗的泛癌患者。研究的主要终点为IMC的发生率，次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

UC的PRS可预测IMC的发生

研究结果显示，UC的PRS能够预测IMC的发生。在1 316例接受ICI治疗的NSCLC患者中，UC的PRS与所全部IMC（OR=1.35，95%CI：1.12～1.64，P=2×10-3）和严重IMC（OR=1.49，95%CI：1.18～1.88，P=9×10-4）均呈正相关（图1）。这一结果在873名泛癌患者中也得到了验证。

CD的PRS与IMC无显著关联

与UC不同，CD的PRSCD并未显示出与IMC有关联。这一结果表明，尽管CD和UC在临床表现上存在一定的相似性，但其遗传易感性可能存在显著差异。

UC的PRS在联合治疗中的作用

特别值得注意的是，在接受抗PD-1/PD-L1和抗CTLA4联合治疗的患者中，UC的PRS对严重IMC的预测价值更高（OR=2.20，95%CI：1.07～4.53，P=0.03）。这表明在更为激进的治疗方案中，遗传易感性可能在IMC的发生中扮演更为重要的角色。

IMC对生存的影响

此外，研究结果表明IMC的发生与OS的延长相关。具体而言，全部IMC（HR=0.40，95%CI=0.24～0.66，P=3.0×10-4）和严重IMC（HR=0.23，95%CI=0.09～0.55，P=9.0×10-4）均与OS的延长相关（图2）。然而，UC的PRS和CD的PRS与PFS和OS均无显著关联，提示IMC的发生可能与肿瘤免疫治疗的疗效有关，但其遗传易感性与生存预后的关系可能更为复杂。

UC的PRS在不同肺癌亚型中的预测价值

在对肺癌亚型进行的分层分析中，患有腺癌的UC患者的PRS与所有等级的IMC（HR=1.43，95CI：1.06～1.93，P=0.02）和严重IMC（HR=2.12，95%CI：1.37～3.26，P=6×10-4）均呈正相关。而鳞状细胞癌患者则未显示出关联，这可能与不同肺癌亚型的生物学特性和免疫治疗反应有关。

总结

本研究首次将遗传易感性评分与IMC的发生联系起来，不仅加深了我们对IMC发病机制的理解，也为临床提供了新的预测工具，有助于实现个体化医疗和精准治疗。此外，研究还指出IMC的发生与患者生存情况相关，为IMC的管理提供了新的视角。

参考文献

MIDDHA P, THUMMALAPALLI R, BETTI M J, et al. Polygenic risk score for ulcerative colitis predicts immune checkpoint inhibitor-mediated colitis[J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 2568. DOI: 10.1038/s41467-023-44512-4.

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编辑：石头

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排版：半夏