T2DM患者又多了一把管理血糖的“金钥匙”编者按：近40多年来，随着我国经济高速发展、生活方式西方化、城市化和人口老龄化、肥胖率上升，我国糖尿病患病率也呈快速增长趋势：1980年我国成人糖尿病患病率为0.67%，2007年达9.7%，2017年更高达11.7%。更为严重的是我国约有50%的糖尿病未被诊断；而已接受治疗者，糖尿病控制状况也不理想[1]。因此，探索新型降糖药物或不同作用机制的降糖药物联合治疗是必然趋势。 葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀（商品名：华堂宁®）是一种新型作用机制的口服降糖药物，可改善2型糖尿病（T2DM）患者受损的葡萄糖激酶（GK）功能和活性，改善血糖稳态的自主调节。现有证据显示多格列艾汀可提高稳态模型胰岛β细胞功能指数（HOMA2-β）、胰岛素早相分泌指数和葡萄糖处置指数，降低胰岛素抵抗指数，增加胰高糖素样肽-1（GLP-1）水平等获益，在T2DM患者中具有良好的有效性与安全性。鉴于此，最新公布的第10版《内学科》首次将GKA类药物作为一种新型的口服降糖药物纳入教科书中，这充分肯定了其在T2DM管理中不可或缺的重要地位。本文着重介绍新版《内科学》对GKA类药物的推荐以及其背后的原因。 更新——GKA类药物多格列艾汀被纳入新版《内科学》中 2024年7月，第10版《内科学》正式印刷出版，并将GKA作为一种新型降糖药物纳入其中。新版《内科学》对GKA的描述为：（1）作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝等的葡萄糖激酶靶点，改善葡萄糖刺激的胰岛素和GLP-1分泌，减轻胰岛素抵抗。可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低约1%。（2）适应证：单独或与二甲双胍联用治疗T2DM。（3）禁忌证或不适应证：1型糖尿病（T1DM）、糖尿病酮症酸中毒（DKA）或高血糖高渗状态。（4）不良反应：可能出现转氨酶升高及血脂异常。（5）临床应用：多格列艾汀75 mg，每日2次，早、晚餐前1小时内服用。 由上述描述可见，GKA类药物可以单用或联合二甲双胍治疗T2DM，多格列艾汀是临床唯一可用的GKA药物，已被证明可以增加早相胰岛素分泌（早相胰岛素分泌对餐后血糖控制的影响较晚相胰岛素分泌更为关键）和改善β细胞功能，并降低胰岛素抵抗，有助于修复胰岛功能，这可能对于延缓T2DM病程进展具有重要意义[2-5]。 创新机制——60年的淬炼，GKA重铸T2DM治疗新局面 GK主要分布在胰岛细胞和肝细胞，在下丘脑、垂体、肠道中也有分布，是血糖调控系统中的传感器，作为细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，介导了人体的葡萄糖感知与调控，在维持人体葡萄糖稳态中发挥了关键作用。GK能敏锐感知体内葡萄糖浓度的变化，并进一步启动后续酶促反应，从而调控控糖激素的释放和葡萄糖处置，维持机体血糖稳态。T2DM患者胰岛β细胞与肝细胞中GK表达量均显著下降约40%，肝细胞中GK活性下降约50%[6-7]。GK功能的减弱引起葡萄糖利用能力降低，导致T2DM患者血糖升高。GK表达量越低，HbA1c水平越高。 作为己糖激酶的第四个亚型，GK是唯一的葡萄糖传感器，在葡萄糖浓度为8.0 mmol/L时GK的活性达到最强活性的一半，而其他三种己糖激酶在血糖值明显较低（低于1.0 mmol/L）时就达到饱和。当摄入大量碳水化合物后，血糖水平从空腹状态上升到餐后水平，由GK调节的葡萄糖代谢增强，且具有葡萄糖浓度依赖性。在葡萄糖被摄取之后，当葡萄糖浓度>5 mmol/L时，胰岛β细胞GK被激活，启动胰岛素分泌；当葡萄糖浓度降至4 mmol/L以下时，α细胞中的GK活性迅速下降，启动胰高糖素释放，维持血糖稳态。这确保了GK对葡萄糖水平变化的分级反应。当葡萄糖水平接近葡萄糖诱导的胰岛素分泌的生理极限时，GK活性达到一个平台期。 对GK的研发已达60年之久，目前针对GK靶点的五种治疗化合物正在全球范围内进行研究。多格列艾汀是中国1类创新的首个GKA药物，为异位变构葡萄糖激酶全激活剂，主要作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝脏等葡萄糖储存与输出器官中的GK靶点，通过改善T2DM患者受损的GK功能，促进葡萄糖刺激胰岛素分泌和GLP-1分泌，进而改善β细胞功能，减轻胰岛素抵抗，改善T2DM患者血糖稳态失调。2022年12月19日，世界卫生组织药物统计方法学合作中心将多格列艾汀归为一种新机制的降糖药物，并编入ATC代码系统，代码为A10BX18。自此，该药物的成功研发标志着T2DM患者又多了一种全新的治疗选择。 循证证据充足——多格列艾汀有效控制T2DM患者血糖 目前，多格列艾汀已在新诊断和应用其他降糖药物控制不佳的T2DM患者中进行了临床试验，研究类型包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验、生物等效性试验。给药方案包括多格列艾汀单药和与其他降糖药联合应用。 Ⅲ期临床试验（SEED研究）[8]结果显示，新诊断的T2DM患者服用多格列艾汀单药治疗4周后HbA1c水平开始下降，第24周时HbA1c较基线下降1.07%；第24～52周开放治疗期间，多格列艾汀组HbA1c持续下降，第52周较基线下降1. 11%。多格列艾汀与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验（DAWN研究）[9]结果显示，成人T2DM患者联合应用多格列艾汀和二甲双胍组，HbA1c从第 4周开始下降，并一直维持到24周治疗期结束，第24周时HbA1c较基线下降1.02%；第24～52周开放治疗期间，多格列艾汀联合二甲双胍组HbA1c的下降始终持续。此外，多格列艾汀单药或联合二甲双胍治疗还可改善空腹血糖和餐后血糖。无论是单药还是联合二甲双胍治疗，多格列艾汀总体耐受性良好，低血糖风险较低，对体重无显著影响。 总结 糖尿病是常见病、多发病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。目前在世界范围内，糖尿病患病率和患病人数急剧上升，而治疗率、控制率却均未达标。基于最新循证证据和患者需求，新版《内科学》纳入了不同作用机制的降糖药物，以期更好地管理糖尿病患者。 GK靶点的发现为T2DM的血糖管理提供了新视角。与一些降糖药物（如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂[SGLT2i]或GLP-1受体激动剂）不同，GKA的疗效直接建立在GK靶点的恢复上，以达到理想的血糖控制，这可能比非靶向降糖方案对冠状动脉疾病和心力衰竭有更强的保护作用[10]。作为血糖水平的感受器，GK维持机体血糖稳态机制方面的巨大作用将进一步促成糖尿病缓解的实现。多格列艾汀是一种新型作用机制的GKA类药物，可改善糖尿病患者受损的GK功能和活性，重塑血糖稳态的自主调节。临床实践中，无论是多格列艾汀单药使用还是与常用口服药物联合治疗，均对T2DM患者大有裨益。 参考文献 1.葛均波、王辰、王建安主编. 第10版《内科学》. 人民卫生出版社， 2024年7月第1次印刷. 2.Zhu D, et al. Nat Med. 2022; 28(5): 965-973. 3.Yang W, et al. Nat Med. 2022; 28(5): 974-981. 4.Zhu XX, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(9): 2113-2120. 5.Zhu D, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(8): 627-636. 6.Li CH, et al. J Biol Chem. 2013; 288(6): 3938-3951. 7.Haeusler RA, et al. Mol Metab. 2014; 4(3): 222-226. 8.Zhu DL, et al. Nat Med. 2022; 28(5): 965-973. 9.Zhu XX, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(9): 2113-2120. 10.Li P, Zhu DL. Journal of Diabetes. 2024; 16: e13544.