一，阿达格拉西布相关介绍

阿达格拉西布是一款口服的不可逆的KRAS G12C抑制剂，于2022年12月在美国上市。它通过与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，使突变的KRAS蛋白失活，从而阻止下游的致癌信号传导。阿达格拉西布经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。此外，还具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，能穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药效。在一项临床试验中，阿达格拉西布治疗非小细胞肺癌的客观缓解率达到43%，疾病控制率高达79.5%。

用法用量：

阿达格拉西布的推荐剂量为：600mg，口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。患者需注意每天同一时间，可以和食物一起服用，也可以不和食物一起服用。整片吞服，请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。

如果服用阿达格拉西布后发生呕吐，请勿服用额外剂量。在下一个计划时间恢复给药。如果因疏忽漏服一剂药物，并且已超过预期给药时间4小时，则应跳过该剂药物，在下一个计划时间恢复给药。

原研版的阿达格拉西布

适应症：至少接受过一次全身治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。 阿达格拉西布正在评估作为单药疗法以及与其他抗癌疗法联合用于晚期KRAS G12C突变实体瘤（包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌）患者的疗效。

同靶点产品：AMG-510（别名：索托雷塞、索托拉西布），有仿制药可选择。

耐药性：科研人员通过体外实验对这两种药的耐药性进行分析评估，共生成了142个对索托拉西布或阿达格拉西布具有耐药性的Ba/F3克隆，其中124个具有继发性KRAS突变。有12种不同的继发性KRAS突变，其中Y96D和Y96S对这两种药都具有高度耐药性；G13D、R68M、A59S和A59T对索托拉西布高度耐药，对阿达格拉西布很敏感；Q99L对阿达格拉西布耐药，对索托拉西布比较敏感。根据上述试验结合自身的基因检测数据，就能大概推断一下自己用哪个药效果比较好。

上市情况：2022年12月，美国FDA批准上市；200mg*180片/盒，美国市场售价大约在14.5万/盒；中国暂未上市，国内暂未开展相应的临床试验！很多人找【医有我伴】问有没有仿制药上市，值得欣慰的是，2024年3月阿达格拉西布在老挝上市，卢修斯的阿达格拉西布获得老挝药监局的批准成功上市，这个消息对吃不起美国版的阿达格拉西布的患者来说是天大的好消息，优质的质量优惠的价格造福更多的患者!

仿制版的阿格达拉西布

二，案例介绍

肺癌是每年新发患者数量最多的癌症类型之一。大约85%~90%的肺癌分型属于非小细胞肺癌，其中肺腺癌的占比又有约60%~70%，可以说是肺癌当中占比最大的一个群体。通常来说，肺腺癌患者有很大的概率存在某一种或某几种可用于指导靶向治疗的驱动基因突变，常见的有EGFR、ROS1、ALK。近几年，癌症的靶向治疗发展迅速，越来越多曾经“无药可用”或疗效不佳的突变类型，终于有了“克星”，例如KRAS G12C、MET、RET、NTRK等等。

这位患者是【医有我伴】的一个患者，年龄62岁的肺腺癌患者，根据基因检测数据，没有可用的驱动基因突变，PD-L1表达水平也不高。但是因为2次正确的选择，以及2次幸运的眷顾，凭借着新药的治疗，他已经成功抗癌2年了！

患者确诊时有长期吸烟史（每天1包持续25年，已戒烟10年），确诊的病理分型为肺腺癌。而不是与吸烟密切相关的小细胞肺癌；但不幸的是，此时他的分子检测没有发现任何可用于靶向治疗的驱动基因突变——EGFR、ALK、ROS1全都没有，PD-L1的表达也仅有10%。

一线治疗中，患者没有联合派姆单抗，仅仅接受了培美曲塞+顺铂的化疗。好消息是，2个周期的治疗后，患者获得了良好的缓解；但坏消息是，在仅仅4个周期之后的评估之中，肿瘤就出现了进展。

二线治疗当中，患者终于接受了免疫治疗，阿特珠单抗为他带来了10个月的稳定缓解。但之后肿瘤再次进展，肺部以及中枢神经系统都出现了病灶进展。

三线治疗中，因为患者经济条件并不好，患者选择了仿制版的索托拉西布，幸运的是，索托拉西布为患者带来了一年多的未进展生存期。

因为久病成医，为了生命，早就把癌症研究的差不多了。经过和患者交流，如果索托拉西布耐药，他会选择仿制版的阿达格拉西布，能坚持多久是多久。

三，阿达格拉西布对结直肠癌患者的效果

结直肠癌，也被称为大肠癌，包括了结肠癌与直肠癌。根据2021年公布的统计数据，结直肠癌的全年新发病例数量以及死亡病例数量，分别居于所有恶性肿瘤的第3和第2位，是一类非常常见的恶性肿瘤。如果计算预后（死亡数/新发数），整体来说，结直肠癌患者的预后水平与所有恶性肿瘤相比算比较乐观的，其中结肠癌患者预后稍好于直肠癌患者。但若只看晚期结直肠癌患者的预后，5年生存率只有10%左右，如果转移部位到达肝、肺、脑等，患者预后更差。

疾病控制率100%，缓解持续7.6个月！

①根据研究者更新的数据，在携带KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者当中，阿达格拉西布与西妥昔单抗的联合方案取得了令人鼓舞的良好疗效。至半数患者完成17.5个月的随访之后，联合方案的整体缓解率为46%，疾病控制率达到100%。方案的中位缓解持续时间为7.6个月；半数能够缓解的患者，仅需1.4个月就可以达到临床缓解。

②患者的中位无进展生存期为6.9个月；其中60%的患者能够无进展生存6个月，24%的患者无进展生存超过1年。中位总生存期为13.4个月，6个月和12个月的生存率分别为84%和61%。

③受试的患者均已经接受过系统治疗，其中9%的患者接受过1种既往治疗，25%的患者接受过2种既往治疗，34%的患者接受过3种既往治疗，31%的患者接受过4种既往治疗。

四，阿达格拉西布和索托拉西布疗效对比（结直肠癌）

KRAS是结直肠癌中阳性率最高的突变类型，可以达到32%~40%。但针对这一靶点，临床上长期缺乏精准医疗方案，患者预后较差。为结直肠癌奠定了靶向治疗基础的是EGFR抑制剂，尤其是其中的帕尼单抗以及西妥昔单抗。但许多研究已经证实，KRAS突变的存在，可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低，是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。

去年的时候，两款KRAS抑制剂（索托拉西布+阿格达拉西布）震撼上市，先后获批了非小细胞肺癌的适应症，让结直肠癌的患者也看到了希望。而就在不久前，另一种新的药物组合，为这部分癌症的治疗开创了全新的思路。

1、索托拉西布：控制率76.2%

索托拉西布是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂。根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，索托拉西布在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。

Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，索托拉西布治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌（大肠癌）患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。

2、阿达格拉西布：控制率94%

至中位随访20.1个月，阿达格拉西布治疗KRAS G12C突变结直肠癌患者的整体缓解率为19%，疾病控制率86%。单药方案的中位缓解持续时间为4.3个月；半数能够缓解的患者，需1.5个月可以达到临床缓解。中位无进展生存期为5.6个月，6个月和12个月无进展生存率分别为47%和15%；中位总生存期为19.8个月，6个月和12个月生存率分别为93%和69%。

3、KRAS+EGFR：缓解率几乎翻倍！

使用KRAS抑制剂是一个不错的思路，但在结直肠癌的治疗当中，光凭借KRAS抑制剂的“力量”似乎还不足够。使用KRAS抑制剂阿达格拉西布联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，双靶向方案治疗KRAS突变结直肠癌的临床试验当中，联合方案的缓解率几乎达到了单药方案的两倍！

安全性：联合方案治疗的患者当中，9%的患者出现了3级的治疗相关不良反应，7%的患者出现了4级的治疗相关不良反应。16%的患者因治疗相关不良反应而停用了西妥昔单抗，但没有患者因不良反应停用阿达格拉西布；不过阿达格拉西布的剂量调整是非常常见的，31%和44%的患者曾经因不良反应而降低剂量或暂停阿达格拉西布治疗。

五，阿达格拉西布和索托拉西布疗效对比（非小细胞肺癌）:

①阿达格拉西布:在II期KRYSTAL-1试验中，阿达格拉西布在既往治疗过的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的总缓解率为43%，疾病控制率为80%。中位随访12.9个月后，总生存期为11.7个月。阿达格拉西布还缩小了33%患有脑转移的患者的脑转移。

②索托拉西布：一项单组2期试验中，在先前接受标准治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中，中位缓解持续时间为11.1个月。100例患者发生疾病控制。中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。在这项2期试验中，索托拉西布治疗在先前治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中产生了持久的临床益处，没有新的安全信号。

六，阿格达拉西布的副作用：

1、胃肠道不良反应

可引起重度胃肠道不良反应。在汇总安全性人群中 ，观察到的严重胃肠道不良反应为胃肠道出血，发生率为3.8%，包括0.8%的3级或4级事件，1.6%的患者发生胃肠道梗阻，包括1.4%的3级或4级事件，0.5%的患者发生结肠炎，包括0.3%的3级事件，0.5%的患者发生肠梗阻，0.3%的患者发生狭窄。此外，366例患者中有89%发生恶心、腹泻或呕吐，其中9%为3级。29%的患者因恶心、腹泻或呕吐而中断给药或降低剂量，0.3%的患者永久停用阿格达拉西布。

2、QTc间期（心电图的一个指标）延长

可导致QTc间期延长，从而增加室性快速性心律失常（例如，尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险。

在汇总安全性人群中 ，366例至少进行了一次基线后心电图评估的患者中，6%的患者平均QTc≥501 ms，11%的患者QTc较基线延长> 60 ms。

先天性长QT综合征患者和并发QTc延长的患者避免使用阿格达拉西布。

在开始阿格达拉西布治疗前、合并使用期间以及有临床指征的充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者和无法避免已知可延长QT间期的合并用药的患者中，监测ECG和电解质。根据严重程度暂停、减量或永久停用阿格达拉西布。

3、肝脏毒性

阿格达拉西布可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。在366例患者的汇总安全性人群中，0.3%的患者报告了药物性肝损伤，其中0.3%为3级。共有32%接受阿格达拉西布治疗的患者发生丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高/天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高；5%为3级，0.5%为4级。至首次发生ALT/AST升高的中位时间为3周（范围：0.1-48周）。总体肝毒性发生率为37%，7%为3级或4级。12%的患者发生导致给药中断或剂量减少的肝毒性。0.5%的患者因肝毒性而停用阿格达拉西布。

在开始阿格达拉西布治疗前监测肝脏实验室检查（AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素），每月一次，持续3个月，或根据临床指征，在发生转氨酶升高的患者中更频繁地进行检查。根据严重程度减量、暂停或永久停用阿格达拉西布。

4、间质性肺病/非感染性肺炎

阿格达拉西布可引起间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎，可能具有致死性。

在汇总安全性人群中，4.1%的患者发生ILD/非感染性肺炎，1.4%为3级或4级，1例病例为致死性。至 ILD/非感染性肺炎首次发作的中位时间为12周（范围：5-31周）。0.8%的患者因ILD/非感染性肺炎而停用阿格达拉西布。

治疗期间，监测患者是否出现提示ILD/肺炎的新发或恶化的呼吸道症状（例如呼吸困难、咳嗽、发热）。疑似ILD/非感染性肺炎患者停用KRAZATI，如果未发现ILD/非感染性肺炎的其他潜在原因，则永久停用。

七、针对不良反应的剂量调整

如果发生不良反应，最多允许减量2次。无法耐受600 mg每日一次的患者永久停用阿达格拉西布。

针对不良反应的 KRAZATI 减量建议

针对不良反应的推荐剂量调整‍

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