引言

CD8+T细胞是抵御感染性疾病和肿瘤的免疫系统关键介质。在遭遇抗原后，T细胞激活并浸润到感染部位。在感染灶处，T细胞实现抵御病原体功能，并产生持久的异质记忆T细胞亚群。尽管一些记忆T细胞 (包括中枢记忆和效应记忆性T细胞，也就是Tcm和Tem，统称Tcirc) 在血液和淋巴系统中循环，但其他记忆T细胞则永久驻留在外周组织和器官中。在不同物种的所有器官中，均发现这些不会进行迁移的组织驻留记忆T (tissue-resident memory T，简称TRM) 细胞【1,2】。组织微环境、细胞因子暴露、抗原持久性和T细胞受体(TCR)信号强度变化等因素，促使T细胞处于不同效应阶段，最终演化成异质性CD8+T细胞亚群【3-7】。其中一些记忆性CD8+T细胞群表现出不同的干细胞样特性和功能，并提供不同程度的免疫保护。在某些情况下，如慢性感染或肿瘤病灶处，与稳健的记忆T细胞群相比，持续抗原识别诱导的T细胞活化，最终导致其演化为耗竭T细胞 (exhausted T，简称TEX)，表现出功能弱化和抑制受体表达增加。高通量测序技术的引入和迭代，也大幅提升了学界对T细胞演化和异质性相关的转录和表观遗传变化的理解。通过Tcirc细胞发育过程中DNA甲基化和染色质可及性的动态全基因组测序和分析，证明小鼠和人类中效应T细胞和记忆T细胞命运决定因素的复杂网络。而通过单细胞表观基因组分析，确定了在不同的细胞亚群中，顺式和反式调控元件的变化与基因表达调控息息相关，从而可以实现重塑细胞分化相关轨迹。尽管已经明确Tcirc、TRM和TEX细胞存在异质性，并且这类异质性是由转录谱差异所决定的，但是，不同组织中CD8+T细胞的表观遗传谱变化，仍没有详细研究过。近日，来自美国斯坦福大学的Ansuman T. Satpathy和澳大利亚墨尔本大学Laura K. Mackay研究组合作在Immunity上发表题为Distinct epigenomic landscapes underlie tissue-specific memory T cell differentiation的文章，通过分析来自多个器官的T细胞的染色质可及性变化和基因表达谱演化，揭示了记忆性CD8+T细胞的表观遗传状态，并鉴定了参与T细胞分化的器官特异性调节因子。记忆性CD8+T细胞库中包含多种具有表型和转录异质性的亚群，它们承载特异的功能和再循环模式。作者在四种不同感染模型中，分离出七种非淋巴器官中的CD8+T细胞，并进行表观遗传谱分析。在急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒 (acute lymphocytic choriomeningitis virus，简称LCMV) 感染过程中，作者观察到肝脏中TRM和Tcirc前体的早期表观遗传分化，并展示出不同的发育轨迹。这种效应细胞命运的早期转移以Fcgr2b可及性和FcgRIIB表达差异为标志，它们可以提升记忆性T细胞前体选择性产生肝脏TRM或Tcirc亚群的能力。尽管TRM细胞在表观遗传谱上与Tcirc不同，但对从不同器官分离的TRM细胞，利用单细胞转座酶可及染色质可及性测序分析发现，TRM和Tcirc细胞沿着不同的表观遗传轨迹发育。而且，转录因子可以以器官特异性的方式调节TRM细胞的形成。作者还确定了TRM细胞发育的器官特异性转录调控因子，包括FOSB、FOS、FOSL1和BACH2，并定义了跨器官TRM细胞共有的表观遗传特征。此外，对每个器官内TRM细胞的单独分析，揭示了与转录因子保守网络相关的组织内异质性，包括KLF和HIC 元件。最后，作者还发现在TEX细胞亚群中，终末期TEX 细胞在核心表观遗传特征谱中包含有独特的顺式调控元件可及性。综上所述，作者检测了小鼠急性和慢性感染后从不同解剖部位分离的CD8+T细胞的转录和染色质可及性变化，通过不同的表观遗传谱定义不同TRM细胞亚群分化，这也是器官特异性表型和转录差异形成的基础。此外，作者还提供了公共基因组浏览器，用于查询CD8效应T细胞和记忆T细胞以及TRM和TEX细胞的染色质可及性谱，以支持未来的研究。

参考文献

1. Masopust, D., and Soerens, A.G. (2019). Tissue-Resident T Cells and Other Resident Leukocytes. Annu. Rev. Immunol. 37, 521–546.2. Szabo, P.A., Miron, M., and Farber, D.L. (2019). Location, location, loca- tion: Tissue resident memory T cells in mice and humans. Sci. Immunol. 4, 1–12.3. Christo, S.N., Evrard, M., Park, S.L., Gandolfo, L.C., Burn, T.N., Fonseca, R., Newman, D.M., Alexandre, Y.O., Collins, N., Zamudio, N.M., et al. (2021). Discrete tissue microenvironments instruct diversity in resident memory T cell function and plasticity. Nat. Immunol. 22, 1140–1151.4. Mackay, L.K., Minnich, M., Kragten, N.A.M., Liao, Y., Nota, B., Seillet, C., Zaid, A., Man, K., Preston, S., Freestone, D., et al. (2016). Hobit and Blimp1 instruct a universal transcriptional program of tissue residency in lympho- cytes. Science 352, 459–463.5. Kumar, B.V., Ma, W., Miron, M., Granot, T., Guyer, R.S., Carpenter, D.J., Senda, T., Sun, X., Ho, S.H., Lerner, H., et al. (2017). Human Tissue- Resident Memory T Cells Are Defined by Core Transcriptional and Functional Signatures in Lymphoid and Mucosal Sites. Cell Rep. 20, 2921–2934.6. Beura, L.K., Wijeyesinghe, S., Thompson, E.A., Macchietto, M.G., Rosato, P.C., Pierson, M.J., Schenkel, J.M., Mitchell, J.S., Vezys, V., Fife, B.T., et al. (2018). T Cells in Nonlymphoid Tissues Give Rise to Lymph-Node- Resident Memory T Cells. Immunity 48, 327–338.e5.7. Masopust, D., Choo, D., Vezys, V., Wherry, E.J., Duraiswamy, J., Akondy, R., Wang, J., Casey, K.A., Barber, D.L., Kawamura, K.S., et al. (2010). Dynamic T cell migration program provides resident memory within intes- tinal epithelium. J. Exp. Med. 207, 553–564.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.06.014

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

End