高血压是常见慢性病，据2022年卫生健康委员会统计，我国高血压人群已达2.47亿，其中9%～18%是难治性高血压。

近期，新型口服降压药内皮素受体抑制剂（ERA）——阿普昔腾坦获美国食品药品监督管理局批准上市，用于治疗难治性高血压，这是30多年来高血压领域获批的唯一创新机制产品。阿普昔腾坦作为一种全新机制治疗难治性高血压的药物，有望为难治性高血压患者带来新希望。

难治性高血压是指在已调整生活方式的基础上，同时使用3类降压药物治疗已有4周，但血压仍大于目标值（140/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）的患者。该病如其名，既难治又顽固，如何有效治疗始终是临床研究的热点话题之一。

常见诱发难治性高血压的原因包括：

1.肾性高血压、肾血管性高血压；

2.醛固酮增多症；

3.库欣综合征；

4.未合理使用利尿剂；

5.白大衣现象/诊室高血压；

6.使用影响血压的药物，如非甾体抗炎药、拟交感神经药物、口服避孕药、对乙酰氨基酚等；

7.合并有睡眠呼吸暂停综合征；

8.糖尿病；

9.遗传；

10.肥胖。

既往对于此类患者，治疗方案一般选择常规剂量的血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂+钙通道阻滞剂+噻嗪类利尿剂，如效果不佳可根据患者特点和耐受性考虑增加上述各类药物的剂量。如果降压效果仍不理想，可根据患者特点，个性化加用第4种降压药物，包括醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、交感神经抑制剂等。

阿普昔腾坦是是一种双重内皮素（ET）A/B受体（ETA/ETB）拮抗剂，可抑制内皮素-1（ET-1）与内皮素受体A（ETA）和内皮素受体B（ETB）的结合。而内皮素-1可通过其受体（ETA/ETB）介导多种有害作用，包括血管收缩、纤维化、细胞增殖和炎症。在高血压患者中，ET-1可引起内皮功能障碍、血管肥大和重塑、交感神经激活和醛固酮合成增加。在阿普昔腾坦获批前，尚无针对ET通路的全身性降压药。

此次，美国食品药品监督管理局批准阿普昔腾坦治疗难治性高血压的适应证是基于PRECISION研究Ⅲ期研究结果。研究结果显示，阿普昔腾坦作为双重内皮素受体拮抗剂对难治性高血压的疗效较佳，在短期治疗方面优于安慰剂，且长期有效降压，相比其他降压药物，耐受性、安全性较高，有望在临床上推广使用，成为治疗难治性高血压的“新武器”！

一项维持48周的阿普昔腾坦治疗难治性高血压的多中心、双盲、随机、平行组的连续Ⅲ期试验结果显示，安慰剂组的收缩压明显高于阿普昔腾坦组（5.8 mmHg，95% CI 3.7～7.9，P＜0.0001），这也表示阿普昔腾坦可明显降低受试患者的舒张压和收缩压，特别是顽固性高血压患者疗效的持续时间超过48周。

在一项关于肾素血管紧张素阻滞剂联合阿普昔腾坦治疗的实验中，研究人员发现在自发性高血压和醋酸脱氧皮质酮盐（低肾素模型）的大鼠中，阿普昔腾坦和缬沙坦联合使用表现出协同效应，产生比单药治疗累积效应更大的降压效果。相比之下，在血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂下作用的螺内酯在与缬沙坦或依那普利联合使用时仅显示出累加效应，没有证据表明其具有协同降压作用。另外与螺内酯和依那普利联合使用相比，在低盐饮食的自发性高血压中，阿普昔腾坦与依那普利联合使用并没有提高血浆尿素或肌酐水平，这也再次强调了阿普昔腾坦与肾素-血管紧张素系统结合的独特潜力。

ERA会导致肝酶水平改变从而增加肝损伤的风险，所以它常见的不良反应是肝毒性和外周性水肿。

一项随机安慰剂对照Ⅲ期试验结果显示，阿普昔腾坦12.5 mg、25 mg组和安慰剂组水肿发生率分别为9%、18%和2%，但通过加用或增加利尿剂剂量可有效缓解水肿。可见，阿普昔腾坦不良反应的发病率与剂量有关，提示12.5 mg是降压治疗的首选剂量，并且给予利尿剂治疗，该不良反应是可控的。

而且临床试验表明，阿普昔腾坦组和安慰剂组的肝功能检查结果异常率差异无统计学意义，轻度至重度肝损害患者的肝毒性没有恶化，提示肝功能异常患者不需要调整阿普昔腾坦的剂量，但鉴于ERA有肝毒性的风险，谨慎起见使用阿普昔腾坦的高血压患者，治疗开始前应检测肝功能，包括血清转氨酶和总胆红素水平，治疗期间应定期复查肝功能，并注意监测肝功能受损相关的临床表现。

参考文献：

[1] Prof Markus P Schlaich，Marc Bellet，Prof Michael A Weber， et al. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION)：a multicentre，blinded，randomised，parallel-group， phase 3 trial. The Lancet. Published：November 07，2022.

[2] Yao Y，Fan B， Yang B， Jia Z， Li B. Aprocitentan：A new development of resistant hypertension. J Clin Hypertens （Greenwich）. 2023 Ju；25（7）：587-590.

编辑丨徐圣洁

审核丨卢璐