国际著名期刊lancet的子刊eclinicalmedicine于2021年11月1日在线发表了由天津肿瘤医院消化内科巴一教授团队完成的TJMUCH-GI-001研究。该研究首次证实了单唾液神经节苷脂（申捷®）可有效治疗奥沙利铂所致慢性神经毒性（OIPN）。
奥沙利铂是第三代铂类，被广泛应用于消化道肿瘤的新辅助化疗、术后辅助以及晚期治疗。慢性OPIN是奥沙利铂的主要剂量限制性毒性，大约有50-70%的奥沙利铂使用者会发生2度及以上慢性OIPN（通常发生在累积剂量≥ 540 mg/m2的患者中）。和其他化疗药物所致神经毒性不一样的是，奥沙利铂导致的慢性OIPN在化疗停用的前三个月内很可能会逐渐加重，而且可能持续数年（研究报道最长可到11年）。自奥沙利铂被应用于临床30多年以来，国内外科学家和临床医生开展了大量的研究来预防和治疗慢性OIPN，但目前只发现度洛西汀可治疗停用化疗后的化疗(紫杉醇和奥沙利铂)所致神经疼痛。度洛西汀作为一种精神科用药，副作用相对较大。有研究发现在计划12周的度洛西汀使用中，23%的患者在前3周内因为不良反应停止了用药，而且度洛西汀作为细胞色素P450酶的抑制剂和其他药物联用存在一定的风险。
TJMUCH-GI-001研究采用了1:1随机、双盲、安慰剂对照的设计。该研究首先根据奥沙利铂的作用特点，对国际上广泛运用的CIPN20神经毒性评估量表进行了修改，并证明修改后的MCIPN量表和CTCAE评估的神经毒性具有相关性，同时MCIPN量表评分和患者生存质量存在较强的负相关，证明MCIPN可用于慢性OIPN评估。主要研究终点为神经毒性应答者（定义为MCIPN分数较基线改善至少30%，且维持到研究结束），同时该研究还统计了高应答者在两组中所占的人数（定义为MCIPN分数较基线改善至少50%，且维持到研究结束）。另外，研究者采用了视觉模拟评分（VAS）让患者自己对治疗效果进行总体评估。VAS应答者定义为VAS评分改善超过30%，且维持到研究结束。双应答者定义为MCIPN和VAS评分改善均超过30%，且维持到研究结束。如果MCIPN或VAS出现30%的恶化，则定义为慢性OIPN进展。该研究纳入奥沙利铂化疗中或者奥沙利铂化疗后持续麻木患者，定义为患者每天感到麻木（持续至少超过1周），其中停用奥沙利铂的患者应距离末次奥沙利铂使用不超过4周。该研究排除了合并糖尿病所致神经麻木的患者。
研究药物的使用方面：对合用奥沙利铂的患者，GM1/安慰剂随化疗开始联用七天为一个疗程（双周化疗方案采用40mg/天，三周化疗方案采用60mg/天，最多使用126次）。第一剂研究药物需要在奥沙利铂化疗当天先于奥沙利铂输注。所有患者从第二疗程开始，在每个疗程治疗前均进行疗效评估，评估为慢性OIPN进展则出组。若停用奥沙利铂时慢性OIPN未见进展，则进入GM1/安慰剂维持治疗。
对停用奥沙利铂的患者，首先给予14天研究药物（定义为一个疗程，剂量同奥沙利铂合用者，根据之前采用的奥沙利铂治疗方案决定研究药物的用量），第一个疗程后若出现慢性OIPN进展则予以出组，对慢性OIPN未好转者，继续使用一个疗程研究药物。若患者第二次评估仍未见好转，则予以出组。应答者继续每天使用研究药物，每2周评估1次，直至慢性OIPN进展。
该研究自2015年到2017年，一共纳入了145例患者，其中GM1组73例，安慰剂组72例。两组基线除GM1组MCIPN评分更高（表示慢性OIPN更重）外，其他情况均无差异，绝大多数患者（治疗组90%，对照组83%）同时使用了奥沙利铂和研究药物。
研究结果显示：GM1和安慰剂组平均治疗疗程分为2.2和1.8（P > .1）。结果如表1所示：GM1组在慢性OIPN治疗上优于安慰剂组（MCIPN应答者：53%vs. 14%,P<0.0001；VAS应答者：49% vs 22%,P=0.001；双应答者：41% vs. 7%,P< 0.0001；高应答者：32% vs. 13%,P= 0.004）。
表1. GM1治疗慢性OIPN的疗效
组别
神经毒性应答者
n (%)
VAS应答者
n (%)
双应答者a
n (%)
高应答者b
n (%)
NCI-CTCAE (改善超过1个级别)
奥沙利铂合用者急性神经毒性发生率
外周感觉神经
n (%)
外周运动神经
n (%)
n (%)
GM1 (N=73)
39 (53)
36 (49)
30 (41)
25 (32)
8 (11)
3 (5)
37 (56)
安慰剂(N=72)
10 (14)
16 (22)
5 (7)
9 (13)
5 (7)
3 (4)
29 (49)
风险比
3·85
2·22
5·92
2·74
0·97
1
1·14
95%可信区间
2·08-7·11
1·36-3·63
2·43-14·40
1·38-5·46
0·88-1·07
0·94-1·07
0·81-1·60
P值
<0·0001
0·001
<0·0001
0·004
0·56
0·99
0·44
神经毒性应答者：MCIPN分数较基线改善至少30%，且维持到研究结束；高应答者定义为MCIPN分数较基线改善至少50%，且维持到研究结束；VASVAS应答者定义为VAS评分改善超过30%，且维持到研究结束；双应答者定义为MCIPN和VAS评分改善均超过30%，且维持到研究结束。
对奥沙利铂合用者进行的分析也提示GM1组优于安慰剂组，结果如表2所示：MCIPN应答者：52%vs. 12%,P< 0.0001；VAS应答者：45% vs 22%,P= 0.008；双应答者：38% vs. 7%,P= 0.0007；高应答者：32% vs. 10%,P=0.008。
表2. GM1在合用奥沙利铂患者中治疗慢性OIPN的疗效
组别
神经毒性应答者
VAS应答者
双应答者
高应答者
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
GM1 (N=66)
34(52)
30(45)
25(38)
21(32)
安慰剂(N=60)
7(12)
13(22)
4(7)
6(10)
风险比
4.34
2·10
5·59
3·13
95%可信区间
2·08-9·04
1·21-3·63
2·06-15·12
1·36-7·22
P值
<0·0001
0·008
0·0007
0·008
值得一提的是，奥沙利铂合用者在第一次疗效评估即显示GM1优于安慰剂（MCIPN应答者48%vs.12%,P= 0.0002）（图1）。
图1.GM1组和安慰剂组随累计治疗周期在应答者上比较
另外，在治疗中对照组中有50%的奥沙利铂合用者出现了慢性OIPN进展（30/60），而GM1组只有27%的患者出现慢性OIPN进展（18/66）（P=0.009）。在中位随访16.6个月后，发现两组在无进展生存（PFS），无疾病生存（DFS）和总生存（OS）上并无差异。安全性方面，未见GM1相关的毒副反应。输液不方便是大多数患者决定停用研究药物的原因。
研究证实，TJMUCH-GI-001研究证实了GM1可迅速缓解奥沙利铂所致慢性OIPN。该研究受到天津肿瘤医院临床研究发展基金资助（基金号：No.C1706）。
