介绍

遗传性掌跖角化病 (hPPK) 包括一组异质性皮肤病，其特征是手掌和足底角化过度。丝氨酸肽酶抑制剂SERPINA12的功能丧失变异与常染色体隐性遗传 hPPK 有关，伴有弥漫性掌跖红斑和角化过度，并扩展到跟腱区域。[2,3] 其他特征包括掌跖多汗症、水源性美白（角化过度区域在接触水后变白且呈海绵状）和皮肤脱皮。迄今为止，已在 8 名患者中报告了 6 种 SERPINA12 变异，无欧洲血统。

SERPINA12相关hPPK与Nagashima型PPK (NPPK) 具有相似之处，后者是一种常染色体隐性弥漫性hPPK，由 SERPINB7 变异引起，导致蛋白酶过度活跃。

在这项研究中，我们通过三名新患者确认了SERPINA12相关hPPK的表型，并报告了一种新的SERPINA12变异。 此外，我们总结了SERPINA12和 SERPINB7相关hPPK的当前文献。我们的目的是加深对丝氨酸蛋白酶相关 hPPK 临床和遗传特征的了解。

材料和方法

该研究得到了芬兰赫尔辛基赫尔辛基和新马医院区协调伦理审查委员会的批准。通过全外显子组测序 (WES) 鉴定出三名具有双等位基因SERPINA12变异的患者。使用来自全基因组阵列的基因型数据进行单倍型分析。此外，还进行了系统的文献检索。

三名新 SERPINA12 hPPK 患者

我们在三名非近亲结婚的芬兰患者中发现了双等位基因SERPINA12 变异。他们都携带杂合的SERPINB7 c.1136G>A p.(Cys379Tyr) 变异，这很可能不会影响患者的表型，因为NPPK是常染色体隐性遗传的。

患者 I 是一名 24 岁女性，自出生以来患有弥漫性 PPK。PPK延伸至手指和脚趾的背部、跟腱区域和手腕内侧（图1、表1）。她患有水源性美白、掌跖皮肤脱皮、多汗症和反复皮肤癣菌感染。足底皮肤组织学显示表皮棘层肥厚和角化过度。WES 揭示了纯合变体 SERPINA12 c.631C>T p.(Arg211*) (NM_001382267.1)。桑格测序证实，她未受影响的父亲和母亲都是该变异的杂合携带者。

患者II是一名63岁男性，自出生以来就有弥漫性PPK，延伸至手足背、手腕内侧和跟腱区域（图1、表1）。他患有掌跖多汗症、水源性美白和皮肤脱皮，但没有真菌感染。偶尔出现面部红斑、面部皮肤轻微脱皮，腿部、手脚背出现湿疹。手掌皮肤组织学显示棘层肥厚和角化过度。WES 鉴定了 SERPINA12 c.631C>T p.(Arg211*) 变体的纯合性。

III号患者是一名15岁女孩，自出生起就患有弥漫性PPK。手腕内侧、手背、足背以及跟腱区域出现进行性变位（图 1、表 1）。她患有掌跖皮肤脱皮、水源性美白和多汗症。注意到她的 I 和 IV 左脚趾甲呈黄色变色和甲剥离；否则，指甲是正常的。受影响指甲的真菌学测试呈阴性，但她在童年时曾经感染过足底皮肤癣菌。足底皮肤组织病理学显示角化过度和棘皮症。

WES显示c.631C>T 变体的复合杂合性，父系遗传和之前未报告的母系遗传错义变体 SERPINA12 c.1100G>A p.(Gly367Glu) (NM_001382267.1)。这种错义变异非常罕见：根据基因组聚合数据库（GnomAD），只有81个杂合子，其中64个是芬兰人，没有纯合子。通过计算机预测工具 SIFT（从耐受性中排序不耐受）预测该变体是有害的，可能会受到 Polyphen（多态性表型分析）的损害，并通过 SDM（定点突变）造成不稳定，而MutationTaster预测该变体是多态性。

鉴定出所有三名患者和四名杂合携带者家族成员共有的 c.631C>T p.(Arg211*) 变体周围大约53kilobase 的共同单倍型。该变异在芬兰人群中的等位基因频率为0.01161 (GnomAD)，比总人群 (0.005120) 高 2.3 倍，表明芬兰人因创始人效应而富集。

与之前报道的 SERPINA12 和 SERPINB7 hPPK 患者的比较，SERPINA12 例患者之前的出版物报道了8名中国人、阿拉伯人和印度人患者的双等位基因 SERPINA12 变异。大多数人都患有弥漫性跨梯度PPK（7/8），自出生以来就有症状。 大多数患者报告有轻度掌跖多汗症。两名患者和一名后代均报告了掌跖皮肤脱皮、水源性美白和非掌跖角化过度。同样，我们的三名患者SERPINA12患者自出生起就患有弥漫性跨梯度PPK、掌跖皮肤脱皮、水源性美白和多汗症。还注意到真菌感染（2/3）和幼虫感染（1/3）。

总共报告了6个SERPINA12 变异（图 2）：c.631C>T p.(Arg211*) 和 c.1051G>T p.(Glu351*) 均导致过早终止密码子，这是中国创始人突变 c.970_971del p.(Ser324Leufs*9)、移码变体 c.662del p.(Asn221Metfs*2)、错义变体 c.656A>G p.(Asp219Gly) 和内含子变体 c.635-7A>G 预计会导致反应中心环 (RCL) 之前的提前终止密码子。

报告了 114 名具有双等位基因 SERPINB7 变异的患者（表 1）。患者主要是日本人（64/110）或中国人（34/110）。所有患者均患有弥漫性 PPK，症状主要从出生 (26/79) 或 2 岁以下 (41/79) 开始。变性、水源性美白和多汗症很常见（分别为 89/91、50/56 和 58/76）。34名患者发现非掌跖角化过度病变。Progrediens 并不常见 (1/30)。分别有13名和5名患者报告了皮肤癣菌感染和掌跖皮肤脱皮。

总共报告了17个SERPINB7变体。最常见的变异（97 名患者）是 c.796C>T，p。(Arg266*) 被认为是亚洲人群中的创始人突变。[4,9] 第二和第三个最常见的变异是 c.218_219delAGinsTAAACTTTACCT，p。(Gl-n73Leufs*17)（20 名患者）和 c.830C>T, p.(Pro277Leu)（12 名患者）。其余 14 个变异并不常见：每个变异均在不到 10 名患者中发现，其中大多数是日本人，除了 4 名芬兰患者，其被鉴定为纯合 c.1136G>A, p.(Cys379Tyr) 变异，被认为是芬兰创始人突变。

讨论

我们报告了三名患有双等位基因 SER-PINA12 变异的芬兰患者，并证实了与最近描述的八名SERPINA12患者相似的表型。此外，我们发现SERPINA12和 SER-PINB7中的双等位基因变异具有相似的表型。新型SERPINA12 c.1100G>A p.(Gly367Glu) 错义变体将已报道的SERPINA12变体数量增加到 7 个。

我们的患者是第一批具有欧洲血统的SERPINA12患者。之前报道的 c.631C>T p.(Arg211*)表明变体在芬兰因创始人效应而丰富。在一名阿拉伯患者中也报道了这种变异，这表明可能会反复出现突变事件，但由于无法获得患者的单倍型数据，因此无法证实该突变事件。此外，结果证实 SERPINA12 的变体谱包括截短变体和错义变体。

在我们的患者和之前报道的SERPINA12和SERPINB7患者中发现了类似的临床特征。综上所述，研究结果表明SERPINA12和SERPINB7患者具有相似的表型，包括自出生或幼儿期起弥漫性跨梯度PPK、频繁的掌跖多汗症和水源性美白。症状很少进展，但尤其是SERPINB7患者也可能表现出非掌跖角化过度病变，主要发生在膝盖和肘部。此外，还报告了真菌感染和掌跖皮肤脱皮，但由于大多数人缺乏数据，尤其是掌跖皮肤脱皮可能未被充分诊断。SERPINA12 患者的皮肤组织学显示棘皮症伴有颗粒增多和透明角质颗粒，以及角化过度。

与SERPINA12患者相似，大多数SER-PINB7患者是亚洲人。有趣的是，SERPI-NA12和SERPINB7相关的hPPK在亚洲和芬兰人群中均因创始人效应而丰富。

SERPINA12 和 SERPINB7 属于功能多样的丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，它们共享保守的三级结构和对其功能至关重要的暴露的 RCL。RCL 与蛋白酶的活性位点相互作用以抑制它。RCL的残基364-370在丝氨酸蛋白酶抑制剂中很大程度上是保守的，该区域的变体会对抑制活性产生负面影响。位于 SERPINA12的RCL区域的新型Gly367Glu取代是一种非保守氨基酸变化，与RCL区域的其他变体类似，它可能会对SERPINA12的抑制活性产生负面影响。

有人提出，SERPINA12和SERPINB7中的双等位基因变异会导致蛋白酶过度活性，但由于表皮蛋白酶网络仍然部分未知，因此需要进一步研究来阐明其作用。考虑到SERPINA12患者数量有限，随着更多病例的发现，SERPINA12相关hPPK的临床和分子图谱需要进一步完善。尽管SERPINB7患者的数量较多，但文献主要由病例报告组成，限制了所描述表型的准确性。

总之，两种丝氨酸蛋白酶相关的hPPK不能仅根据临床特征进行精确区分，而需要进行遗传评估。SER-PINA12变异是最近描述的弥漫性常染色体隐性遗传 hPPK，应对不同种族的患者进行评估。