作者：孙玉岭, 朱荣涛, 王维杰
文章来源：国际外科学杂志, 2024, 51(4)
摘要
肝细胞癌是肝脏最常见的恶性肿瘤，且一半以上的患者在就诊时已属中晚期，严重威胁着我国人民的生命健康。虽然手术切除仍是当前肝细胞癌患者获得治愈的唯一治疗手段，但是，低手术切除率和高术后复发率极大地限制了患者的生存获益。新近，随着系统性新药的不断成功研发和临床应用，靶向联合免疫等多模式治疗异军突起，打破了单一治疗模式的局限性，已成为肝细胞癌"手术为主综合治疗"的重要一角。肝细胞癌新辅助治疗、辅助治疗及转化治疗逐渐成为新的研究焦点，它们的成功有望进一步改善肝细胞癌患者的生存预后，但仍然面临诸多挑战。笔者梳理当前肝细胞癌一线系统性治疗方案，就其临床应用的特点和优势作一深入阐述。
肝细胞癌是肝脏最常见的恶性肿瘤，发病率在所有常见肿瘤中高居第六位，癌症相关死亡率居第三位[1,2,3]。在我国，以慢性乙型肝炎为主的各种肝脏疾病是导致肝细胞癌高发的主要原因，无论是肝细胞癌发病率还是死亡率均居全球首位，是构成我国人民负担的重要因素之一[4,5,6]。近年来，肝细胞癌的靶向、免疫治疗获得了突飞猛进的发展，新的标准一线治疗方案表现出前所未有的高缓解率和长的总生存期，但机制、特征不尽相同，由此，系统性治疗的巨大进步为各期肝细胞癌患者的治疗带来了新的机遇[7,8,9]。新辅助和辅助治疗的研究探索，有望改善肝细胞癌术后高复发这一瓶颈问题，而转化治疗使部分中晚期肝细胞癌患者更有望获得根治性切除的机会[10,11,12]。然而，目前我国肝细胞癌诊疗指南推荐的一线系统性治疗方案高达9种之多，在缺乏有效的生物标志物和治疗方案日益增多的情况下，如何为每位特定的肝细胞癌患者选择最佳治疗方案，仍然是最大的挑战之一[13]。笔者结合自身临床经验及最新研究进展，梳理当前肝细胞癌系统治疗方案的特点，对新时代下肝细胞癌一线系统性治疗的选择性应用进行深入的阐述。1 我国肝细胞癌的诊疗特点
目前，肝细胞癌的治疗主要基于中国肝癌的临床分期(China liver cancer staging, CNLC)而定，包括肿瘤的大小、数量、肿瘤的位置、肝功能储备及机体功能状态[13]。对于早期(CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期和部分Ⅱa期)肝细胞癌患者，根治性肝切除术、肝移植及射频消融术是提高患者生存率最有效的治疗手段。然而，在接受根治性手术或消融治疗的肝细胞癌患者中，高达70%的患者存在5年内复发的状况[14]。
对于中期(CNLC-Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期)肝细胞癌患者，局部区域治疗如经导管动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization, TACE)和肝动脉灌注化疗(Hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC)可有效延长患者的总生存期，并被确定为首选的治疗方法[15]。对于不适合局部区域治疗条件的晚期肝细胞癌患者，系统性治疗是唯一能带来生存获益的方法。事实上，64%的肝细胞癌患者被确诊时已属晚期或无法治愈的阶段，系统性治疗和(或)介入治疗如TACE和HAIC已成为改善其生存预后的主要治疗方法[15,16]。
综上可见，笔者以为，低手术切除率和高术后复发率仍然是造成我国肝细胞癌患者不良预后的主要瓶颈问题，如何综合利用现有的治疗手段，提高中晚期肝细胞癌患者的根治性切除率，同时，降低肝细胞癌可切除患者的术后高复发率，是当前改善肝细胞癌患者生存预后最行之有效的策略。
2 肝细胞癌一线靶向治疗的特点
2.1 肝细胞癌一线靶向治疗的进展
肝细胞癌是一种高度血管化的肿瘤，主要以动脉血供为主。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)索拉非尼通过阻断Raf/MEK/ERK和JAK/STAT，抑制血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)受体、血小板衍生生长因子受体β、c-Kit、fms-样酪氨酸激酶-3、FLT 3和RET，对肝细胞癌可发挥双重抗增殖和抗血管生成作用[17]。2007年，索拉非尼成为首个被美国食品和药品监督管理局批准用于晚期肝细胞癌一线治疗的TKIs药物，中位总生存期为10.7个月，而安慰剂为7.9个月。在此后的近10年中，虽然针对晚期肝细胞癌药物治疗所进行的临床研究接连不断，但是均以失败而告终。直至2018年，一项Ⅲ期非劣效性试验(REFLECT)研究表明，仑伐替尼对晚期肝细胞癌总生存期的疗效不劣于索拉非尼，并且显著提高了客观反应率(Objective response rate, ORR)和无进展生存期(Progression-free survival, PFS)，成为继索拉非尼之后被美国食品和药品监督管理局批准于治疗晚期肝细胞癌患者的另一TKIs药物[18]。
新近，多纳非尼对比索拉非尼的一项开放、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究(ZGDH3试验)证实，主要终点总生存期不但达到非劣效，而且还略超越索拉非尼近2个月，3级以上不良反应发生率降低9%[19]。至此，索拉非尼、多纳非尼及仑伐替尼成为我国晚期肝细胞癌患者标准的TKIs一线用药选择，其药理主要体现在阻断VEGF信号通路的抗血管生成作用，同时兼备对肿瘤细胞的抗增殖作用。
2.2 肝细胞癌一线靶向治疗的特点
目前，虽然还没有关于如何确定所有治疗方案优先顺序的指南，但笔者以为，口服单药TKIs在依从性和综合性能上有一定的优势。其便于患者携带，并兼备一定抗纤维化和降低门脉压力的作用，因此，相对出血风险较小[20]。REFLECT和ZGDH3均以索拉非尼为对照，其临床疗效和特点可以更客观地标化分析，此三者靶向药在改善晚期肝细胞癌患者的生存预后方面不相上下，但仑伐替尼的ORR是索拉非尼的2倍，索拉非尼和多纳非尼相似[18,19]。在3级以上治疗相关性不良事件(Treatment-related adverse events，TRAEs)上，多纳非尼的发生率最低。因此，对于无转化治疗需求的肝细胞癌患者，多纳非尼是最佳的推荐；而仑伐替尼更适用于转化治疗的肝细胞癌患者。
3 肝细胞癌的免疫治疗
3.1 肝细胞癌免疫逃逸的潜在机制
肝细胞癌是一种强免疫原性肿瘤，免疫抑制性的肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)和受损的抗原识别及提呈过程，分别在肝细胞癌细胞逃避抗癌免疫过程中发挥着重要的促进作用[21,22]。肿瘤和基质细胞可通过表达免疫检查点分子的配体，与T细胞免疫检查点分子如程序性细胞死亡-1(Programmed cell death-1, PD-1)及其配体(Programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)、淋巴细胞活化基因3、T细胞免疫球蛋白、黏蛋白结构域-3等结合，上调共抑制淋巴细胞信号，从而抑制T淋巴细胞的活化和增殖，并产生免疫逃逸[23,24]。另一方面，肿瘤相关抗原只有在被主要组织相容性复合体1类处理和提呈后，才能被细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocyte, CTL)识别并消除。临床研究发现，细胞因子(IL-1、IL-4、IL-5)在晚期肝细胞癌患者中表达上调，并与血管浸润和远处转移密切相关。这些细胞因子的改变可导致CD4＋与CD8＋ T细胞的比例升高，主要组织相容性复合体1类的表达降低，从而阻止肿瘤相关抗原被CTL识别并诱导肝细胞癌细胞的免疫逃逸[25]。
3.2 肝细胞癌免疫治疗的突破和潜在机制
2020年发表的具有里程碑意义的IMbrave150试验，将晚期肝细胞癌的初始系统性治疗方法从TKIs转向了免疫疗法[7]。阿替利珠单抗(PD-L1)联合贝伐珠单抗(VEGF抗体)(T＋A方案)的中位总生存期明显优于索拉非尼(19.2比13.4个月)，PFS(6.9比4.3个月)也显著改善。其治疗相关的3或4级TRAEs在各组之间相似，而且，没有患者发生较严重的免疫相关不良事件，表明PD-L1的免疫治疗不仅显著超越了索拉非尼的抗癌增殖和促癌凋亡作用，而且表现出良好的安全性。自此，免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)，尤其靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4的抑制剂成为肝细胞癌免疫治疗临床研究的热点[8,9]。从机制上来看，PD-1是一种在免疫细胞上表达的免疫抑制受体，作为免疫反应的"刹车"，通过与PD-L1或PD-L2结合而负性调节效应T细胞，以抑制T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。因此，抑制PD-1/PD-L1可以恢复效应T细胞的功能，并重新激活预先存在的针对癌细胞的免疫应答[26]。另一方面，CTLA-4竞争性地抑制B7配体，包括在抗原提呈细胞表面表达的B7-1和B7-2共刺激配体，并抑制抗原提呈细胞和效应T细胞的活性。因此，抑制CTLA-4可以恢复共刺激信号通路，增强T细胞的活化，从而促进CD4＋和CD8＋ T细胞渗入TME以杀伤癌细胞[27]。
3.3 肝细胞癌免疫治疗的发展
目前，多种PD-1和PD-L1抑制剂已被临床试验评估用于晚期肝细胞癌的一、二线治疗，包括4种PD-1抑制剂(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗及替雷利珠单抗)和3种PD-L1抑制剂(阿维鲁单抗、度伐利尤单抗和阿替利珠单抗)[12]。其中，度伐利尤单抗和替雷利珠单抗是分别经晚期肝细胞癌一线治疗Ⅲ期临床研究(HIMALAYA)[8]和(RATIONALE301)[28]证实，总生存期非劣效于索拉非尼的PD-L1和PD-1抑制剂，而且，3或4级TRAEs发生率明显低于索拉非尼。但同为PD-1抑制剂的纳武利尤单抗(CheckMate 459)却未获得总生存期和PFS的显著获益[29]。更有意义的是，度伐利尤单抗联合单次启动剂量的抗CTLA-4抑制剂替西木单抗的STRIDE方案，获得了总生存期和安全性显著优效于索拉非尼的阳性结果，表明纯粹的免疫治疗即可发挥显著的抗癌疗效。因此，T＋A和STRIDE方案已成为目前世界上公认的晚期肝细胞癌患者首推的一线治疗方案。此外，ICIs和抗VEGF单抗或TKIs的各种联合方案层出不穷，如信迪力单抗(PD-1抑制剂)联合贝伐珠单抗类似物(双达方案)[30]和卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(双艾方案)[9]均获得了与T＋A方案类似的临床效果，大大提高了晚期肝细胞癌患者的生存率，并分别成为我国晚期肝细胞癌患者一线推荐的方案。
4 靶向、免疫联合多模式治疗
4.1 肝细胞癌多模式联合治疗的特点
综合近年来已完成的Ⅲ期临床研究结果来看，T＋A方案、双艾方案及STRIDE方案是具有典型代表性意义的研究，将晚期肝细胞癌的中位总生存期延长为19～22个月，ORR约为30%，且安全性可控[7,8,9]。从本质上讲，T＋A和双艾方案是典型的靶向联合免疫方案，只是前者联合单纯性阻断VEGF信号轴，而阿帕替尼虽然是多靶点的TKIs，但是其对VEGFR2的亲和力最强，所以，两方案具有异曲同工之妙。双达方案与T＋A方案大致相同，唯一的区别在于PD-1/PD-L1轴上的靶点不同，阿替利珠单抗的靶点是PD-L1，而信迪力单抗为PD-1。相反，STRIDE方案是纯免疫靶点PD-L1与CTLA-4的双重抑制，虽然并未设计抗血管生成治疗，但是却获得了远超索拉非尼的ORR和总生存期。令人意外的是，单药度伐利尤单抗和替雷利珠单抗也分别取得了总生存期非劣效于索拉非尼的阳性结果。由此可见，抑制性TME可能在肝细胞癌的形成中才是始动性和决定性的因素，VEGF通路介导的血管生成可能只是肝细胞癌形成和发展中重要的下游途径。
综上所述，笔者以为，T＋A方案、双艾方案、STRIDE方案、双达方案、单药度伐利尤单抗及替雷利珠单抗均可用于晚期肝细胞癌的一线治疗。需要指出的是，双艾方案为2周一个循环，虽然具有最长的总生存期和优越的PFS表现，但是其3级以上TRAEs发生率是索拉非尼的1.54倍，而其余免疫治疗方案的TRAEs均显著低于索拉非尼，因此，患者的依从性是重要的问题[9]。鉴于当前的一线治疗方案均是基于肝功能Child B7分级以下的患者，因此，对于存在一定程度肝功能障碍的患者来说，治疗的安全性始终与疗效同等重要。获得非劣效性的单药度伐利尤单抗及替雷利珠单抗，疗效确切且TRAEs显著降低，或许可尝试于肝功能Child B7～B9的晚期肝细胞癌患者，但是，为安全起见，用药期间需加强抗病毒、保肝及肝功能监护等基础治疗措施。
4.2 未来肝细胞癌多模式联合治疗的方向
目前，T＋A和STRIDE方案的疗效显著优于索拉非尼，并成为标准的新一线方案，因此，索拉非尼已不再适合于评估肝细胞癌一线疗法的对照臂，而二者中任意一种双联疗法似乎更为合适。从本质上来看，T＋A和STRIDE方案分别是抗VEGF和抗PD-1/PD-L1轴以及抗CTLA-4和抗PD-1-PD-L1轴协同作用的典范，从现有的免疫疗法、TKIs和VEGF抑制剂中选择任何一种两药联合疗法，其疗效似乎都不会明显优于当前的标准疗法，譬如未达预期的仑伐替尼联合帕博利珠单抗(LEAP-002)[31]和卡博替尼联合联合阿替利珠单抗(COSMIC-312)[32]的Ⅲ期临床研究，因此，应避免毫无意义的重复性研究，节省有限的临床资源以用于创新性的治疗或组合研究。
笔者以为，ICIs远比PD-1和CTLA-4复杂的多，纯免疫协同性抑制疗法已初见成果，因此，未来晚期肝细胞癌一线治疗的研究重点，可能在于找到与PD-1/PD-L1轴抑制剂的正确协同作用。采用针对多个免疫检查点的三药或多药联合疗法，可能会在目前的疗效基准上实现质的飞跃。而在行之有效的T＋A方案治疗的基础上，再添加一种药物也是一种合理的选择。但是，在进一步添加化疗或免疫疗法时，必须权衡不良反应增加的风险。
5 系统性治疗在肝细胞癌新辅助、辅助及转化治疗中的应用
5.1 新辅助治疗
新辅助治疗和辅助治疗的目的是一致的，都是针对存在高危复发因素的可切除肿瘤患者，通过系统性治疗和(或)局部治疗手段的综合应用，降低患者的复发率，从而延长生存期[33]。其主要区别在于，新辅助治疗的干预在术前，通过使肿瘤体积缩小，消除术前可能存在的微转移灶和微血管浸润，或增加手术切缘，从而达到降低术后复发的目的。而辅助治疗主要针对的是存在肿瘤最大径大于5 cm、切缘阳性、脉管癌栓、微血管癌栓1级及以上、超米兰标准的多发性肝细胞癌、术后1个月内肿瘤标志物异常等高危因素的患者，通过术后补救性治疗，降低术后复发率，改善患者预后的一种治疗策略[34,35]。多年来，由于肝细胞癌的生物学行为过于恶劣，而系统性治疗或其他局部治疗手段的ORR较低，因此，肝细胞癌的新辅助治疗探索一直存在争议，也从未获得突破性进展。
近年来，随着系统性治疗、TACE及HAIC等治疗手段的进步，肝细胞癌的新辅助治疗有了零星的探索研究。一项前瞻性、随机对照的术前TACE用于可切除大肝细胞癌的新辅助治疗研究，结果提示术前TACE并未改善手术的结果[36]。然而，基于FOLFOX方案的HAIC新辅助治疗却显著改善了可切除的超米兰标准的BCLC A/B期肝细胞癌患者的生存预后，新辅助HAIC组的总生存期和PFS明显延长，ORR和疾病控制率(Disease control rate, DCR)分别高达63.6%和96.0%，并显著降低了术后肝细胞癌微血管侵犯的发生率[37]。目前，虽然尚没有靶向免疫在可切除肝细胞癌中的大型Ⅲ期临床研究结果，但仑伐替尼联合帕博利珠单抗、T＋A、双艾等靶免联合方案的疾病进展率仅为12.2%～20.0%，提示新的靶向免疫多模式治疗作为肝细胞癌术前新辅助治疗方案，具有一定的安全性和可行性[7,9,31]。笔者以为，尽量高的ORR和DCR是肝细胞癌新辅助治疗方案的必要条件。由于患者本就具备根治性切除的机会，在新辅助治疗的过程中，患者可能会因病情进展或严重的不良反应等而错失手术机会。因此，应选择安全、强效且高DCR的多模式联合方案，尽快缩小瘤体和消除微转移灶，但同时也要严格限制治疗周期(1.5～3个月)，以免肿瘤进展。此外，有部分学者提出系统性治疗前移的论题，鉴于早期肝细胞癌的治疗方法和效果已十分确切，而该实践存在极大的伦理学和临床失败的风险，笔者认为，仅可适当进行探索性的研究，不宜广泛开展[38]。
5.2 辅助治疗
在肝细胞癌的辅助治疗方面，索拉非尼在肝细胞癌根治性切除或射频消融术后给药时，并没有改善无复发生存率，因此，一直以来都没有推荐的肝细胞癌辅助治疗方案[38]。近期，IMbrave050试验将T＋A方案用于具有高危复发因素(最大径超过5 cm，肿瘤超过3个，微血管或轻度大血管侵犯，或3/4级病理)的肝细胞癌术后患者，与活动监测相比较，T＋A辅助治疗显著改善了肝细胞癌术后患者的无复发生存率，复发风险下降28%[10]。更有意义的是，一项多中心、开放标签、随机对照的2期试验表明，与主动监测相比，术后辅助信迪力单抗可显著延长肝细胞癌合并微血管侵犯患者的无复发生存期(27.7比15.5个月)，提示术后免疫治疗可能是改善肝细胞癌患者预后的可行方法[11]。笔者以为，术后辅助治疗主要针对的是根治性切除，但合并高危复发因素的肝细胞癌患者，理论上患者术后不存在原发肿瘤灶，但可能仍存在高度活跃的肿瘤干细胞或微转移灶，因此，针对肿瘤抗血管生成的靶向治疗可能承受的只是药物的不良反应，相反，通过抑制PD-1/PD-L1或CTLA-4等恢复效应T细胞的功能，并重新激活预先存在的针对癌细胞的免疫应答，可能才是降低肝细胞癌患者术后复发率最根本的方法。
5.3 转化治疗
转化治疗是指通过系统性治疗和(或)局部治疗等手段，将不可切除肝细胞癌转为可切除肝细胞癌，进而根治性切除的过程[12]。其不可切除性包含两层含义，一是外科学意义上的不可切除，包括患者全身情况不能耐受手术、肝功能不全、剩余肝体积不足等；另一个是技术上可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效。转化治疗的群体一般指外科学不可切除的CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期及外科学可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝细胞癌患者[12]。从定义上来讲，转化治疗和新辅助治疗具有一定的交叉，新辅助治疗是对于可切除患者的术前治疗，其目的是改善患者的生存质量和远期生存预后。因此，对于外科学意义上可切除的部分中晚期肝细胞癌患者，转化治疗和新辅助治疗的最终目标是相同的。
越来越多的研究表明，靶向联合免疫治疗如T＋A、帕博利珠单抗联合仑伐替尼、双艾等方案，在不可切除中晚期肝细胞癌治疗中可达到协同性"1＋1>2"的治疗效果，其ORR可达33.2%～46.0%，远超靶向或ICIs单独应用[7,8,9,31]。一项前瞻性临床研究发现，247例晚期肝细胞癌患者行索拉非尼联合FOLFOX方案的HAIC治疗，可显著延长患者总生存期，其ORR高达40.8%[39]。新近，一项纳入30项研究(n＝4 170)的Meta分析表明，三联疗法(ICIs＋TKIs＋TACE)具有最高的DCR(87%)和较高的ORR，显著高于ICIs＋TACE、ICIs＋TKIs和TKIs＋TACE，总生存期也优于ICIs＋TKIs和TKIs＋TACE[16]。虽然，三联疗法的TRAEs发生率高于ICIs＋TKIs，但与ICIs＋TACE或TKIs＋TACE没有差异。笔者以为，转化治疗后的根治性切除是患者获得更长无瘤生存和总生存期的重要保证。因此，安全而高效的方案是转化治疗的必要条件。目前，靶向、免疫联合局部等多模式治疗能够获得更高的肝内病灶控制、缩瘤率及主要病理缓解，因此，转化切除率会更高。但转化治疗领域中前瞻性随机对照研究结果尚不多，仍需更为严谨的数据进一步论证。同时，转化治疗的另一个重要意义，在于可以降低耐药性，减少患者的药物暴露及由药物不良反应所带来的痛苦。此外，只有完成手术切除并进行术后病理分析，才能更好地评估转化治疗的效果，指导后续辅助治疗。那种转化成功后继续维持治疗而不手术的观点毫无依据，只能坐等失去手术时机且面临巨大伦理风险[35]。
6 结语和展望
肝细胞癌是一种特别致命的恶性肿瘤，随着靶向、免疫治疗不断取得突破，肝细胞癌的治疗格局不断演变。肝细胞癌治疗的未来方向包括将全身治疗纳入早期疾病阶段、术后辅助阶段、新型治疗选择，以及涉及ICIs和局部治疗的新型组合等。随着大家对肝细胞癌的分子异质性、TME及相关的肿瘤生物标志物的进一步了解，将迎来基于不同肝细胞癌分期的精准化和个体化的治疗，有望进一步提高肝细胞癌的转化切除率、降低术后患者的复发率，以及最大化地延长晚期患者的生存期。
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