狼疮肾炎（LN）的治疗目标是延缓疾病活动度，以改善肾脏和患者的长期预后。但是目前的治疗方案不能使大多数患者达到完全的临床缓解，且即便临床缓解后，患者的复发率和死亡率仍然较高。因此，大部分患者可能有长期接受免疫抑制剂治疗的需求，一些研究发现，LN患者在诱导治疗结束10年后，依然在使用免疫抑制剂，甚至有专家悲观的估计部分LN患者需要终身使用免疫抑制剂。另一方面，长期使用免疫抑制剂与感染、不可逆的器官损伤和恶性肿瘤相关。因此，如何个体化、精确的对免疫抑制剂进行调整就是医生值得关心的问题。
近期，JASN发布了一项来自多国（美国、德国、澳大利亚、荷兰等）专家的共同建议。他们认为在不同LN诱导治疗时期，应对患者进行重复肾活检，以个体化调整免疫抑制剂的用药方案。本文分为两个部分，即该建议的背景与意义，以及具体路径图。
背景与建议来源
目前，LN的免疫抑制剂停药或减量是基于LN的完全和部分缓解，其定义为肾功能的改善或稳定以及蛋白尿的改善。然而，蛋白尿也是免疫反应（包括急性和慢性）的生物标志物。随着LN治疗的进行，患者的炎性水平降低，可引起蛋白尿减少，但是肾单位已经遭受的组织学损害的话，可能也会在未来发展为蛋白尿或尿蛋白水平上升。而这可能被误解为免疫反应复发。
一项重复肾活检的临床研究对上述猜想进行了验证，结果表明肾活检的结果（或者说肾脏病变）是可变的。例如，细胞新月体、核碎裂和纤维蛋白样坏死往往在初始治疗期间迅速消退，而毛细血管内细胞增生、透明质沉积和间质炎症在≥3年的维持治疗期间清除较慢。肾小球免疫球蛋白和补体异常持续3年以上，肾小球免疫荧光完全消退通常超过10年。尽管有积极的免疫抑制治疗，但慢性肾损伤依然会在病程早期出现。因此，考虑是否停止或减少免疫抑制剂不应仅考虑蛋白尿水平，应结合其他临床和组织学（如肾活检）证据。
因此，学者们开展了WIN-Lupus研究，这是一项入组了96例经活检证实的LN患者，接受2~3年免疫抑制剂治疗，达到了完全或部分临床缓解（具体定义为完全缓解：肾功能正常或稳定，非活动性尿沉渣，蛋白尿<0.2g/d；部分缓解：肾功能正常或稳定;无活性尿沉渣、稳定蛋白尿或尿蛋白<0.5g/d）。在接受持续性免疫抑制剂治疗的患者中，12.5%发生和LN复发（活检证实）；在停止免疫抑制剂治疗的患者中，则为27.3%，但是在统计学上没有达到显著性。
在解读上述数据时需注意，临床缓解无法通过活检证实，因此不能排除在肾脏组织中依然发生一些微炎症反应或病变。LuFLA研究则显示了临床上未检测到的组织学活动与未来LN复发的相关性。在LuFLA研究中，44例接受免疫抑制治疗至少36个月，且达到临床完全缓解(蛋白尿<0.5 g/d，无活性尿沉渣，血清肌酐正常)至少12个月的患者接受了第二次肾活检，然后逐渐停止免疫抑制治疗。在接下来的2年中，11例患者（25%）的LN复发，复发率为每年5.5次发作。在这11例患者中，91%患者的肾组织活动性评分较高。值得注意的是，肾组织活动性评分超过2的患者，均发生了LN复发。通过多变量分析，预测LN复发的最佳模型包括狼疮持续时间和活检中残留的毛细血管内细胞增生。专家们认为，毛细血管内细胞增生是LN最难以缓解的组织学病变之一。
因此，为了帮助医生判断临床和组织学缓解的患者能否停止使用免疫制剂。一项队列研究发现，在组织学完全缓解（肾组织活动性评分为0）的患者中，仅9.2%的患者发生了LN复发，其发病率仅为每年1.5次发作。
专家在根据上述研究的研究结果，开发了一种个体化的免疫抑制剂停药路径图，这可以帮助医生更好指导患者停药，并降低患者发生LN复发的风险。
路径图
根据患者确诊后就立即接受诱导治疗（免疫抑制剂+羟氯喹）的疗程，分为了3个决策策略。具体而言为12个月（图1）、36~42个月（图2）和60~68个月（图3）。
图1 诱导治疗疗程为12个月LN患者的免疫抑制剂用药路径图
对于接受诱导治疗和支持治疗12个月的LN患者，如果是患者达到了完全缓解，则应继续使用免疫抑制剂治疗，但对于部分缓解的LN患者则需要确定蛋白尿水平。对于蛋白尿未进一步改善的LN患者，应考虑再次肾活检。根据肾活检结果判断患者是否该继续使用免疫抑制剂治疗，还是调整免疫抑制剂治疗方案。
图2 诱导治疗疗程为36~42个月LN患者的免疫抑制剂用药路径图
对于已接受36~42个月诱导治疗，且临床症状消退的LN患者，均需要接受再次肾活检，并根据肾活检的肾组织活动性评分，判断患者是否应该停止免疫抑制剂治疗。对于肾组织活动性评分为1~2分的患者，还需要考虑抗ds-DNA抗体、血清补体等非肾内因素，才能决策是否停止免疫抑制治疗。对于上述肾外狼疮生物标志物持续阳性的患者，应每24个月重复肾活检一次，直至肾组织活动性评分变为0后，才能考虑停止免疫抑制剂治疗。若患者有肾外疾病/症状需要免疫抑制剂治疗，则应继续接受免疫抑制剂治疗。
图3 诱导治疗疗程为60~68个月LN患者的免疫抑制剂用药路径图
对于60~68个月的LN患者，除了考虑肾组织活动性评分以外，如果慢性指数稳定，也可以考虑停止免疫抑制剂治疗，但需要考虑肾外因素，如皮肤和其他生物标志物的表现。
参考文献：Frangou Eleni，Anders Hans-Joachim，Bajema Ingeborg M，et al. Immunosuppression Withdrawal in Patients with Lupus Nephritis. Journal of the American Society of Nephrology ():10.1681/ASN.0000000000000365, April 09, 2024. | DOI: 10.1681/ASN.0000000000000365医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
