近日《柳叶刀》以特报形式发布了一项可能改变早期肺癌治疗方法的重大研究成果，美国MD Anderson癌症中心终身教授张玉蛟开创的I-SABR联合治疗模式，将早期非小细胞肺癌（NSCLC）无事件生存率（EFS）提升至77%。这意味着，早期肺癌不用手术即可得到治愈，并有望在未来彻底改写早期NSCLC的治疗格局。
研究首页截图
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探索I-SABR联合治疗早期NSCLC疗效立体定向消融放射治疗（SABR）是早期NSCLC的标准治疗方法之一。免疫治疗则可以减少III期NSCLC患者放化疗后的复发，并提高晚期肺癌患者生存率，但其在I期和II期肺癌患者中的效用尚不清楚。为了探索两者结合是否能产生更好的治疗效果，张教授团队对早期NSCLC患者进行了一项随机对照2期临床试验，比较单独SABR治疗与SABR联合免疫疗法（I-SABR）的疗效。该研究共纳入156例NSCLC患者，其中141例在随机化分组后按规定方案接受治疗，初治患者（n=113）的临床分期为IA-IIB期（按AJCC第8版分期）。且无淋巴结/远处转移（即N0M0），剩余患者则为肺实质复发（孤立病灶，≤7cm）。
该研究的受试者按1：1接受SABR或SABR联合四个周期的纳武利尤单抗（480 mg，每4周一次）治疗，研究主要终点是4年EFS率，即患者4年未出现疾病复发、远处转移、第二原发性肺癌或死亡。
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I-SABR组EFS率达77%，安全性可控研究结果显示（图1），受试者的中位随访时间为33个月（95% CI 28.7-38.1）。SABR组的4年EFS率为53%，而I-SABR组则达到77%，风险比为0.38（0.19-0.75），表明SABR联合免疫治疗可以显著改善患者的生存。
图1 (A)按照协议进行治疗的人群（n=141）的EFS率。(B)意向治疗人群（n=156）的EFS率。
亚组分析显示，在I-SABR组，男性、年龄在72岁或以下、ECOG身体状态为0-1和肿瘤大小≤2cm的受试者，EFS时间较长（图2）。
图2 I-SABR组与SABR组的EFS率亚组分析森林图
在安全性方面，SABR组没有3级不良事件，I-SABR组中则有10名受试者（15%）出现了3级不良事件，其中最常见的是疲劳，疲劳也是导致患者终止纳武利尤单抗治疗的最常见的毒性反应。而免疫治疗与放疗联合使用时，常被担忧的肺炎副作用问题在此次研究中也不明显，I-SABR组仅报告2例可能与治疗有关的2级肺炎。
图3 两组受试者的不良事件发生率
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原发肿瘤≤2cm及初治的患者，I-SABR获益显著该研究还进行了一些亚组分析，以验证I-SABR与单独SABR治疗相比在减小肿瘤大小和改善疾病状态方面的优势。结果显示如图2。
肿瘤大小≤2cm：I-SABR能显著改善患者EFS率（HR 0.35；95% CI 0.14-0.86；p=0.0230）。
肿瘤大小＞2cm：I-SABR则没有显著的优势（0.40；0.14-1.20；p=0.10）。
在肿瘤复发方面，I-SABR组的复发率较SABR组更低，与SABR组相比，SABR组有36%的参与者（27/75）复发，而I-SABR组则仅仅只有12%的参与者（8/66）复发。
在SABR组中，13%的受试者发生了局部的复发（10/75），而在I-SABR组没有出现局部复发。此外，SABR组有11%（8/75）的受试者出现了区域复发，在I-SABR组中区域复发的患者仅占6%（4/66）。SABR组中远处复发患者比例为16%（12/75），I-SABR组中这一比例仅为3%（2/66）。
SABR组中有11%（8/75）的参与者同时出现了多种类型的复发（例如，局部、区域和远处复发），而在I-SABR组中没有。在SABR组中，8%（6/75）的受试者者出现了肺癌的双原发灶，而在I-SABR组中该比例为3%（2/66）。可以看到，I-SABR组的受试者复发概率较SABR组降低。
小结张教授团队进行的此项试验是首个评估免疫治疗与SABR联合用于早期或复发性NSCLC的临床试验。在主要研究人群中，SABR联合免疫治疗与单独使用SABR相比，显著提高了EFS率24%，联合治疗使患者的疾病复发、远处转移或死亡风险较安慰剂组下降了62%（HR=0.38）。
考虑到靶向疗法和免疫治疗在早期NSCLC中作为毒性更小，且更有效的治疗方法逐渐崭露头角，这项研究为早期NSCLC患者和接受SABR治疗的孤立性肺癌复发患者提供了一个新的治疗思路。《柳叶刀》同步配发的评论文章，对张玉蛟教授团队的研究成果给予了高度评价：“有潜力改写临床实践，是临床探索的里程碑”。
“患癌是不幸的，但是并非绝症。我们正在开创一个无惧癌症的时代，而这个时代已经来临。”
精彩资讯等你来本文审核：徐蔚然教授
责任编辑：Sheep
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