【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：本文深入探讨了自身抗体在肾脏疾病中的作用，特别是在足细胞病变中靶向裂隙素的机制，为理解肾病综合征的免疫学基础提供了新的视角，有助于患者临床管理和预后的优化和改善。
肾脏疾病，尤其是导致肾病综合征的类型，仍然是全球范围内的重要健康问题。这些疾病以大量蛋白尿为主要特征，通常由肾小球滤过屏障中足细胞的损伤引起。足细胞功能障碍的病因复杂多样，包括遗传突变、过敏反应、感染、淋巴瘤、特定药物以及自身免疫机制等。近年来，尽管对膜性肾病的病理生理特征有了较深入的了解，但微小病变（MCD）、原发性局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）和特发性肾病综合征的确切病因仍未完全阐明。这些疾病在组织学上表现出重叠的特征，如足细胞足突的广泛融合，增加了诊断和治疗的复杂性。
2024年8月, 一项新的研究成果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），题为“足细胞病变中靶向裂隙素（Nephrin）的自身抗体”，揭示了自身抗体对足细胞结构蛋白裂隙素的靶向作用。这项研究进一步明确了自身免疫在足细胞病变中的关键角色，不仅深化了临床医生们对足细胞病变机制的理解，更为开发新的治疗策略提供了重要依据。
研究方法
本研究是一项多中心研究，旨在分析成年肾小球疾病患者中的抗裂隙素自身抗体，包括MCD、FSGS、膜性肾病、IgA肾病、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性肾小球肾炎和狼疮性肾病，以及儿童特发性肾病综合征患者和对照组。研究纳入了539名患者（357名成年人和182名儿童）和117名对照组。研究中还创建了一种通过活性免疫化重组小鼠裂隙素的实验性小鼠模型。
研究结果
抗裂隙素自身抗体的高检出率及其与疾病活动的关联
结果显示，抗裂隙素自身抗体在MCD成年患者中的检出率达到了44%，在FSGS患者中为9%，而在特发性肾病综合征的儿童中高达52%。特别是在未接受免疫抑制治疗的患者中，这一比例在MCD患者中升至69%，在特发性肾病综合征患者中更是高达90%（图1）。这些数据表明，抗裂隙素自身抗体与疾病活动性密切相关。
实验模型中的病理生理作用揭示
通过构建实验性小鼠模型，研究人员模拟了抗裂隙素自身抗体的形成，并观察到小鼠在免疫化后迅速发展为肾病综合征，其表现为白蛋白尿、血清白蛋白水平下降和胆固醇水平升高（图2）。通过组织学检查，研究人员未发现明显的肾小球差异，但电子显微镜下观察到足细胞足突广泛融合，与MCD的组织学特征相符。
图2 MCD或FSGS患者中，抗裂隙素阴性和阳性患者在基线时的尿白蛋白/肌酐比、血清白蛋白、血清胆固醇水平和估算的肾小球滤过率（GFR）
抗裂隙素自身抗体对裂隙素信号通路的直接影响
研究进一步发现，抗裂隙素自身抗体能够诱导裂隙素在酪氨酸Y1191位点的磷酸化，这一发现对于理解足细胞骨架的动态变化至关重要。磷酸化水平的变化导致了与足细胞粘附、肌动蛋白结合或细胞骨架相关的蛋白质表达水平的改变，这些变化与MCD的超微结构特征紧密相连。
抗裂隙素自身抗体的临床监测与治疗潜力
在本研究中，研究人员成果开发了免疫沉淀-酶联免疫吸附试验（IP-ELISA）混合技术，为定量测量抗裂隙素自身抗体水平提供了一种新的高灵敏度方法。在对18名成年患者的随访样本分析中，该技术显示出与尿白蛋白/肌酐比值强相关的抗裂隙素自身抗体水平（图3）。此外，两名接受利妥昔单抗治疗的患者显示出抗裂隙素自身抗体水平的显著下降和临床症状的缓解，这为B细胞耗竭治疗提供了新的理论依据。
总结
本研究揭示了抗裂隙素自身抗体在MCD或特发性肾病综合征中的普遍性，而且还表明这些抗体可能是疾病活动的标记物。它们的结合在裂隙膜处诱导足细胞功能障碍和肾病综合征，突出了它们在病理生理上的重要性。此外，本研究还提出了一种新的抗裂隙素自身抗体介导的肾脏疾病类型，其中低水平的自身抗体，如针对裂隙素的抗体，可以在不触发传统免疫反应的情况下破坏肾脏功能。这些发现为进一步的前瞻性研究和针对肾小球疾病的医学干预提供了新的途径。
参考文献
HENGEL F E, DEHDE S, LASSÉ M, et al. Autoantibodies Targeting Nephrin in Podocytopathies[J]. N Engl J Med, 2024, 391(5): 422-433. DOI: 10.1056/NEJMoa2314471.
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编辑：连翘
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