【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文分享了一项足癣的创新治疗技术——双层响应性微针系统，这项研究不仅克服了传统治疗的局限，同时实现了精准药物释放，有望提升治疗效果和患者生活质量。

足癣，作为一种普遍的慢性皮肤真菌感染，长期以来对患者的日常生活质量造成了严重影响。传统的抗真菌治疗手段，包括局部用药和口服药物，常因皮肤角质层的屏障作用而受限，导致药物难以有效渗透至感染深层。此外，随着抗真菌药物的广泛使用，真菌耐药性问题也日益显现，为治疗增加难度。因此，开发新型、有效的治疗方案成为该领域的研究空白和挑战。

2024年4月，ACS Biomaterials Science & Engineering发表了一篇题为“pH- and Matrix Metalloproteinase-Responsive Multifunctional Bilayer Microneedles Platform for Treatment of Tinea Pedis”的研究文章，为足癣治疗提供了新思路。

本研究是一项前瞻性的实验研究，旨在开发并评估一种新型的双层响应性微针系统用于足癣治疗。研究团队设计了一种载有水杨酸（SA）和抗真菌肽FK13-a1的双层明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）微针（MNs），探索其在模拟足癣环境条件下的药效。研究中，微针的制备采用了模板辅助层叠沉积和固化技术，确保了药物的均匀分布和微针的双层结构。纳入标准包括微针的机械强度、皮肤穿透能力以及酸碱度（pH）和基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase, MMP)响应性。实验分组涵盖了不同pH值和MMP浓度的处理组，以及正常皮肤模型的对照组。干预方式包括将微针应用于去毛并消毒的小鼠皮肤上，通过持续压力确保微针穿透皮肤。评价指标包括微针的肿胀降解率、药物释放动力学、体外抗真菌效果、抗炎活性以及体内生物相容性和疗效。

研究结果

微针的制备与特性评估

研究团队成功制备了双层GelMA微针（SA/FK13a1@GelMA MNs），并对其进行了结构与性能的全面评估。微针展现出优异的双层结构和药物载荷能力，通过荧光显微镜图像确认了SA层（红色）和FK13-a1层（绿色）的明确分布（见图1 A-C）。扫描电子显微镜（SEM）结果显示，微针具有尖锐的尖端、600 μm的高度和300 μm基底直径，确保了足够的机械强度以实现有效皮肤穿透（见图1 D）。此外，微针在小鼠皮肤模型上的渗透实验证实了其出色的皮肤渗透能力。

A-C. 载有rhodamine B和FITC-FK13-a1的双层微针的荧光显微镜图像；D. SA/FK13-a1@GelMA微针单针尖端的力-位移曲线；E.将SA/FK13-a1@GelMA微针插入小鼠皮肤后，使用相机拍摄的针孔图像。图1 SA/FK13-a1@GelMA微针的特性分析药物释放动力学

在模拟足癣环境的条件下，微针的药物释放行为表现出明显的pH和MMP响应性。研究显示，在pH值高于GelMA的等电点时，微针的膨胀比率显著增加，且随着pH值的升高而增强。同时，MMP的存在进一步促进了微针的降解，加快了药物的释放速度。SA和FK13-a1的累积释放比率在含有MMP的溶液中显著高于pH溶液，表明微针系统能够根据病原环境的变化智能调节药物释放。

体外抗真菌效果

体外抗真菌实验结果表明，SA/FK13a1@GelMA MNs对T. mentagrophytes、T. rubrum和C. albicans三种主要致病菌具有强大的抑制作用（见图2），抗真菌率接近100%。此外，通过抑制区实验进一步证实了微针对T. mentagrophytes和T. rubrum的抗真菌效果，与C. albicans相比更为显著。

注：A、B. SA/FK13-a1@GelMA微针的抗真菌比率，及SA/FK13-a1@GelMA微针的抑制区。所有数据均表示为均值±标准差（n=3）。*P< 0.05, **P< 0.01, ***P <0.001, ****P< 0.0001.图2 SA/FK13-a1@GelMA微针的体外抗真菌活性抗炎活性评估

通过RAW264.7细胞模型的抗炎活性测试，研究发现SA/FK13a1@GelMA MNs明显降低了促炎因子NO、TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，并增加了抗炎因子IL-10的表达，从而证实了其具有良好的抗炎效果（见图3）。

注：A. 评估RAW264.7细胞活性（n=6）；B.测定NO（一氧化氮）含量（n=3）；C−F.使用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量测定TNF-α（肿瘤坏死因子-α）、IL-1β（白细胞介素-1β）、IL-6（白细胞介素-6）和IL-10（白细胞介素-10）水平（n=4）。所有数据均表示为均值±标准差。图3 SA/FK13-a1@GelMA微针的体外抗炎活性体内生物相容性与疗效

在豚鼠足癣模型中，SA/FK13a1@GelMA MNs显示出与市售抗真菌药膏相当的治疗效果，显著改善了皮肤红斑、脱屑和过度角化等症状。此外，通过血液生化分析，未观察到对肝肾功能有不良影响，证实了微针系统在体内具有优异的生物相容性。

总结讨论

本研究开发的新型的双层响应性微针系统，不仅可以针对足癣的特定病理环境进行药物释放，同时具有优异的生物相容性和安全性。与传统的抗真菌治疗相比，SA/FK13a1@GelMA MNs提供了一种更为直接、有效的药物传输方式，有望改善足癣患者的治疗效果和生活质量。

研究者同时指出，尽管本研究在体外和动物模型中显示出了良好的治疗效果，但要将该技术应用于临床，还需要进一步的人体试验来验证其安全性和有效性。此外，考虑到不同患者足癣的严重程度和个体差异，未来的研究还需要探索个性化治疗方案，以实现最佳治疗效果。

参考文献

YANG M, PAN L, TIAN H, et al. pH- and Matrix Metalloproteinase-Responsive Multifunctional Bilayer Microneedles Platform for Treatment of Tinea Pedis[J]. ACS Biomater Sci Eng. 2024, 10(5):3108-3119. DOI: 10.1021/acsbiomaterials.4c00305.

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编辑：耳东

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