Imidazo[1,2-a]pyridines 是一类重要的杂环化合物，因其在医药化学中广泛的生物活性（如抗癌、抗病毒、抗结核、抗糖尿病、抗菌、抗惊厥等）而成为研究热点。

然而，尽管其在生物医学中的重要性不断增加，催化不对称合成这些化合物的研究仍显不足，尤其是在合成具有轴向手性结构的 imidazo[1,2-a]pyridines 时面临较大挑战。为了应对这一挑战，上海科技大学杨晓瑜等人在《Science Advances》上发表题为“Atroposelective synthesis of axially chiral imidazo[1,2-a]pyridines via asymmetric multicomponent reaction”的最新论文。

1. 本研究首次通过不对称多组分反应实现了轴向手性 imidazo[1,2-a]pyridines 的择性合成。采用手性磷酸催化剂，Groebke-Blackburn-Bienaymé（GBB）反应成功合成了一系列轴向手性的 imidazo[1,2-a]pyridine 对映异构体，具有高到优异的产率和对映选择性。

2. 实验通过不对称GBB反应，揭示了远程氢键供体对立体选择性的关键作用。在反应条件优化中，研究表明，底物中的远程氢键供体对反应的高立体选择性起到了至关重要的作用。广泛的对照实验结果进一步验证了氢键供体的关键作用，确保了手性产品的高对映选择性。

3. 研究还展示了该方法的广泛应用潜力，尤其是对轴向手性产物的衍生化反应。这些轴向异构体不仅可以作为 NOBIN 类化合物的类似物，还能方便地转化为独特的 6,6-螺环产物，展示了该方法在合成化学中的多功能性和灵活性。

图1. Imidazo[1,2-a]pyridine、GBB反应及不对称GBB反应用于构建轴向手性imidazo[1,2-a]pyridine。

图2. 通过不对称GBB反应合成轴向手性imidazo[1,2-a]pyridine的对映选择性合成范围。

图3. 产品的热旋光异构化研究。

图4. 实验研究及提出的反应机理。

Shibin Hong et al. ,Atroposelective synthesis of axially chiral imidazo[1,2-a]pyridines via asymmetric multicomponent reaction.Sci. Adv.10,eadr6135(2024).DOI:10.1126/sciadv.adr613

杨晓瑜，上海科技大学研究员，博士生导师。国家优秀青年基金、上海市浦江人才，2020年度“Thieme Chemistry Journals Award，2023年浦东新区明珠计划“菁英”人才等。2007年本科毕业于南京大学；2012年博士毕业于中科院上海有机化学研究所2013年至2016年，于美国加州大学伯克利分校从事博士后工作；后加入上海科技大学至今。主要研究方向包括有机催化不对称反应（利用手性Brønsted酸作为酸催化剂、手性阴离子、手性配体等实现新颖的不对称催化反应）；糖化学（利用手性催化剂控制立体选择性糖苷化及区域选择性官能化）等。