引言

表观遗传通过指导特定基因的激活和失活以在谱系确定和细胞分化中发挥关键作用，但其是否在已完全分化的细胞（如神经元）的动态功能发展中起作用仍然未知。神经元最有趣的特征之一是它们的信息编码能力，但对于每条记忆，大脑仅部署特定神经元子集进行编码，也就是说记忆的储存分配工作是一种依赖于神经元选择的认知过程【1, 2】。那么在看似同质的细胞身份中，增强的染色质可塑性是否是驱动神经元优先编码记忆信息的催化剂呢？

近日，来自瑞士洛桑联邦理工学院的Johannes Gräff团队在Science杂志上发表了一篇题为Chromatin plasticity predetermines neuronal eligibility for memory trace formation的文章，他们发现神经元是否具有被招募至“记忆痕迹（memory trace）”中的资格取决于其之前的表观遗传状态，当增加小鼠外侧杏仁核中神经元组蛋白乙酰化水平，可导致神经元兴奋性实时增加，恐惧记忆增强，当采用光遗传手段沉默组蛋白乙酰化转移酶表达，则能抑制恐惧反应，证实神经元的表观遗传状态为其编码记忆信息的关键因素。

该团队以小鼠负责编码联想记忆的关键大脑区域外侧杏仁核（lateral amygdala, LA）作为研究对象，以确认染色质可塑性是否是功能性神经元特化的必要因素。他们发现小鼠在进行条件性恐惧试验后，LA中的细胞表现出异染色质蛋白1（HP-1β，负责协调染色质紧缩和转录基因沉默）含量大幅减少，且cFos+（神经元激活标记物）神经元内的组蛋白3赖氨酸27乙酰化（H3K27Ac）显著富集，提示LA神经元表现出与记忆相关的内在染色质可塑性。为了在功能上测试染色质可塑性和信息编码之间的关联，他们通过在双侧LA注射慢病毒以增加或减少这些神经元中的组蛋白乙酰转移酶（HAT）来操纵乙酰化水平，在完成相同的条件性恐惧试验后检测改变的乙酰化水平是否会影响神经元成为编码记忆的子集的倾向，观察到cFos+在试验后优先出现在HAT（慢病毒）感染细胞，通过对分离的LA细胞进行snATAC-seq和snRNA-seq，发现与突触可塑性以及神经元兴奋性密切相关的基因位点的染色质可及性或表达的增加。为了进一步验证表观遗传和恐惧记忆形成的联系，他们设计了一种病毒系统，允许在与HAT相同的启动子下表达抑制性视蛋白ArchT来从光遗传学上抑制表观遗传改变的神经元。他们将这些病毒双侧注射至LA并植入光纤，11天后接受相同的条件性恐惧试验方案，无光（非沉默）时小鼠表现出的冻结行为支持HAT过表达可增强恐惧反应，相反，给光（沉默）会阻断恐惧反应。接下来，他们额外设计了一种方法，将组蛋白乙酰化的FRET成像技术（Histac3探针以反比关系报告组蛋白乙酰化水平）与原代神经元培养物中基因编码的钙指示剂相结合，以在单细胞分辨率下实时研究组蛋白乙酰化和神经元内在兴奋性间的联系。虽然LOW FRET和HIGH FRET（分别对应高乙酰化含量和低乙酰化含量）都显示升高的Ca2+活性，但前者更强更持续。

图1. 染色质可塑性对于神经元的信息编码至关重要（Credit: Science）

综上，这项工作表明表观遗传机制除了在发育过程中定义神经元身份外，对于预先确定高阶神经元功能至关重要。未来的研究需要进一步确定这种表观遗传又如何受到其他表观遗传标记、代谢率或昼夜节律的影响。

参考文献

1. G. Palm, Neural associative memories and sparse coding. Neural Netw. 37, 165–171 (2013). doi: 10.1016/j.neunet.2012.08.013; pmid: 230437272. T. Rogerson et al., Synaptic tagging during memory allocation. Nat. Rev. Neurosci. 15, 157–169 (2014). doi: 10.1038/nrn3667; pmid: 24496410https://doi.org/10.1126/science.adg9982

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

End

往期精选

围观

一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）

热文

Cell | 是什么决定了细胞的大小？

热文

Nature | 2024年值得关注的七项技术

热文

Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望

热文

CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述