慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是同种异体造血干细胞移植后患者非复发性死亡的主要原因。cGVHD的药物治疗主要是类固醇和神经钙调蛋白抑制剂，这类疗法并不完全有效，并且与感染以及长期毒性风险相关。新疗法有望控制cGVHD，同时保留免疫效应功能。

近期研究表明，除特异性CD4+T细胞亚群外，B细胞是慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的关键媒介。

伊布替尼（依鲁替尼、亿珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib）是一种不可逆BTK和ITK抑制剂，可阻断下游免疫受体激活。许多体外和体内研究证实了伊布替尼治疗特异性TEC激酶依赖性恶性肿瘤的活性和临床安全性。伊布替尼可通过BTK抑制阻断B细胞的活化，并通过ITK抑制驱动慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发展的特异性T辅助细胞，伊布替尼可能非常适合cGVHD治疗。

研究人员分析了伊布替尼在体内的多种作用，并评估T细胞和B细胞在多器官系统性慢性移植物抗宿主病（cGVHD）中的活性。研究表明，伊布替尼治疗改善了LP/J→C57BL/6 T细胞依赖硬皮病cGVHD小鼠模型中的疾病进展，减少了皮肤损伤、脱发和淋巴组织细胞浸润。伊布替尼在C57BL/6→B10.BR模型中对cGVHD也是有效的，该模型出现细支气管闭塞症（BO）综合征和多器官cGVHD（皮肤没有受累）。在该模型中，伊布替尼阻断了生发中心（GC）形成和Ig沉积，减少了组织纤维化，并逆转了BO相关的肺功能障碍。遗传学研究证实，ITK和BTK对cGVHD的发展具有独立的关键作用。这些数据强烈支持进行伊布替尼作为cGVHD新型治疗策略的临床研究。

伊布替尼限制cGVHD小鼠模型中硬皮病变的发展

为了评估伊布替尼治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的疗效，使用硬皮病cGVHD的LP/J→C57BL/6模型，该模型出现以脱发、发红、剥落、结痂、驼背姿势和皮肤增厚为特征的皮肤病变。在该小鼠模型中，症状在第20天和第25天之间变得明显，并且在HSCT之后第37至47天之间达到峰值。

在第25天，在大多数小鼠（72％）中可见cGVHD的初始临床症状（体重减轻、脱发、皮肤发红/剥落、驼背姿势或不动）。之后，在随机化队列中开始伊布替尼或对照治疗。在第39天（开始治疗后14天）检查时，在对照和环孢菌素治疗组中观察到硬皮病变、脱发、驼背姿势和结痂，伊布替尼治疗的小鼠明显不存在此类症状。T细胞免疫抑制环孢菌素10 mg/kg/d治疗无法有效限制该模型中cGVHD的发展。

第60天从环孢菌素或对照治疗组小鼠获得的皮肤病变组织，证实出现真皮纤维化、表皮增生、血清细胞结痂和淋巴组织细胞浸润；在伊布替尼治疗组小鼠的皮肤样本中未观察到此类结果。

伊布替尼改善硬皮病cGVHD无进展生存期，cGVHD临床和组织病理学证据减少

为了比较LP/J→C57BL/6模型中慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的严重程度和进展，使用一种评分系统定量评估cGVHD指标，包括：体重，姿势，活动性，脱发，皮肤病变和活力。总体而言，72％的小鼠（47只中的34只）在第25天处于cGVHD活动期，各组的初始（第25天）cGVHD评分无显著差异（伊布替尼=1.5，对照=1，环孢菌素=2.9）。研究人员发现，与对照治疗相比，伊布替尼组小鼠cGVHD的总体严重程度显著降低（P=0.0184）。慢性GVHD进展定义为，从开始治疗开始cGVHD评分增加超过2分。来自2个独立实验的数据显示，伊布替尼使cGVHD进展的中位时间显著推迟了14天；此外，与对照组的12％（18只中的2只）相比，伊布替尼组小鼠中33％（18只中的6只）没有出现cGVHD进展（P<0.02）。研究期间，观察到伊布替尼组小鼠的生存率为100％，而环孢菌素和对照组的生存率分别为82％和88％，组间差异并不显著。每周评估小鼠体重，结果显示组间差异也很小。

美国FDA已批准伊布替尼用于1次或多次全身治疗失败后的cGVHD成人患者。伊布替尼也适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴性白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）患者的的治疗。

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