引言
瞬时受体电位 (Transient Receptor Potential Canonical, TRPC)通道蛋白是具有钙离子通透性的非选择性阳离子膜通道。该通道将外界的感觉刺激转化为大脑可以支配的电信号【1】，其家族成员包括TRPC1-TRPC7【2】。其中，TRPC5通道主要表达于大脑组织【3】。TRPC5通道的激活将引起细胞膜去极化和胞质内钙浓度上升进而引起细胞的兴奋。前期的研究结果表明，下丘脑弓状核区域的阿黑皮素原 (Pomc) 神经元表达Trpc5通道【4】。在小鼠Pomc神经元上特异性敲除Trpc5后会导致肥胖和过度进食。有趣的是，瘦素 (Leptin) 和血清素 (Serotonin) 分别通过瘦素受体和血清素2C型受体激活Pomc神经元，从而抑制摄食。敲除Trpc5后，瘦素和血清素对Pomc神经元活性的改变以及抑制进食的作用将被阻断掉【5】。这说明瘦素和血清素2C型在体内发挥作用依赖于Trpc5通道。因此，Trpc5可能会是一个重要的治疗肥胖的药物靶点。
2024年7月2日，美国贝勒医学院徐勇课题组与英国剑桥大学Sadaf Farooqi课题组合作在Cell上发表题为 Loss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression的研究论文，首次发现TRPC5参与调节人类的食欲、体重和产后抑郁等行为。
首先，研究人员发现来自不同家庭的两名男性儿童表现出严重肥胖和过度摄食的行为，同时利用基因组学发现了位于两名男性儿童患者的X染色体的TRPC5基因片段出现了缺失。这两名男性儿童患者从2岁就开始表现出一系列异常行为，比如爆发性攻击，自闭倾向，睡眠缺乏，焦虑以及食物囤积行为（收集并且储藏食物）。更为重要的是，两名男性儿童患者的母亲的一条X染色体的TRPC5基因片段也出现了缺失，并且两位母亲也均表现出严重肥胖，以及严重的产后抑郁。另外，研究人员通过对984名严重肥胖症患者进行外显子测序，发现编码TRPC5基因的片段存在7个罕见的突变。紧接着，研究人员通过在HEK293细胞中转染带有突变的TRPC5，发现这7个突变体都不同程度的造成了TRPC5通道蛋白的功能受损；其中，带有K34del突变体造成的TRPC5功能缺失最为严重。为了确定TRPC5功能缺失是否会导致肥胖等表型，研究人员使用CRISPR-Cas9方法生成了敲入带有K34del突变体的小鼠。研究发现，相比于野生型小鼠，带有突变的雄性小鼠在高脂食物喂养下，表现出过度摄食和体重增加，而且显著降低了能量代谢水平。上述结果表明，K34del突变会引起过度进食并且降低代谢从而引发肥胖，同时K34del突变也引起了与人类行为结果相一致的改变，包括攻击行为，自闭症，睡眠缺乏，焦虑以及食物囤积。另外，携带K34del突变体的雌性小鼠在生产后表现出异常的母性行为，包括抛弃幼崽和降低了筑巢能力。携带K34del突变体的雌性小鼠在幼崽断奶后增加了强迫游泳试验中静止不动的时间，以及降低了蔗糖偏好试验中对蔗糖的偏好；而没有生产经验的雌性小鼠并不存在这些差异，这说明K34del突变会引起严重的产后抑郁行为以及快感缺乏。接下来，作者开始探索K34del突变引起肥胖以及产后抑郁的机制是什么。前期的结果表明敲除Pomc神经元上的Trpc5引起了肥胖。基于此，研究人员首先给野生型小鼠注射了Trpc5通道的激动剂，发现可以抑制食物摄取以及增加Pomc神经元的活性。紧接着研究人员利用化学遗传学抑制了Pomc神经元的活性，然后再注射Trpc5通道的激动剂，发现小鼠的食物摄取没有发生变化。同时，与正常雄性小鼠相比，携带K34del突变体的雄性小鼠在注射Trpc5通道的激动剂后并没有抑制食物摄取以及增加Pomc神经元的活性。除此之外，研究人员发现下丘脑室旁核的催产素神经元 (oxytocin) 上也表达着大量的Trpc5通道。接下来研究人员通过特异性敲除催产素神经元上的Trpc5后发现雄性和雌性小鼠在普通食物喂养下表现出过度进食和明显的体重增加。另外，雌性小鼠在生产后也表现出一系列产后抑郁的特征，说明催产素神经元上的Trpc5是维持正常体重和产后正常精神健康水平所必需的。最后作者利用K34del突变型小鼠结合病毒策略，在下丘脑室旁核催产素神经元上过表达正常Trpc5通道蛋白。研究结果发现，过表达正常Trpc5通道蛋白后能够降低K34del突变引起的肥胖以及食物摄取。更为重要的是，K34del突变型的雌性小鼠产后抑郁水平也得到有效的改善。这些结果说明催产素神经元上面的Trpc5是介导体重调节以及维持产后精神健康水平的另外一个重要的靶点。这项研究揭示了小鼠和人类中 TRPC5 的基因的破坏会导致肥胖、觉醒程度提高、焦虑、强烈的食物寻找和食物囤积以及导致母亲产后抑郁行为，进一步阐述了表达 TRPC5 的神经元回路在介导对生存至关重要的稳态和适应性行为反应中发挥着重要作用。
模式图（Credit: Cell）
参考文献
1. D. E. Clapham, TRP channels as cellular sensors. Nature 426, 517-524 (2003).2. D. E. Clapham, D. Julius, C. Montell, G. Schultz, International Union of Pharmacology. XLIX. Nomenclature and structure-function relationships of transient receptor potential channels. Pharmacol Rev 57, 427-450 (2005).3. K. Venkatachalam, C. Montell, TRP channels. Annu Rev Biochem 76, 387-417 (2007).4. J. Qiu, Y. Fang, O. K. Ronnekleiv, M. J. Kelly, Leptin excites proopiomelanocortin neurons via activation of TRPC channels. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 30, 1560-1565 (2010).5. Y. Gao et al., TrpC5 Mediates Acute Leptin and Serotonin Effects via Pomc Neurons. Cell reports 18, 583-592 (2017).https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.001
责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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