肾衰竭是一个日益严重的公共卫生问题，到2021年，全球约有470万患者接受肾脏替代治疗，大多数患者接受的是血液透析。目前，我国透析患者数量已超过100万，居全球第一。由于血液透析存在非生理性、需要患者频繁往返医院等问题，学者们一直致力于寻找更适合患者的肾脏代替疗方法，其中便携式人工肾设备就是很有前景的一种创新，目前便携式、可穿戴和植入式人工肾系统正在开发中。2023年6月发表在nature reviews nephrology上的一篇综述讨论了人工肾系统面临的挑战和前景。

01透析液再生

图一：a. 单程血液透析是最常见的肾脏替代疗法，但需要非常大量的透析液，这限制了人工肾系统的便携性 b.便携式人工肾和可穿戴人工肾设备使用基于化学吸附剂、尿素酶、电氧化、光氧化或这些方法的组合的透析液再生系统 c.使用带有外部再生透析液回路的植入式透析过滤器(典型的硅片)进行血液透析 d.完全可植入的人工肾脏也在开发中。这些系统使用硅片过滤器作为人工肾小球，并结合人工肾小管模块。将尿液从出口排到膀胱 e.单次腹膜透析也需要大量的透析液 f.使用透析液再生系统也可以使腹膜透析小型化。

传统的一次4小时的血液透析通常使用120-150升透析液。传统腹膜透析需要每天8-12升袋装透析液存放在患者家中，对于如此大的液体量需求，开发可穿戴人工肾的关键是在闭环系统中有效地再生患者的透析液(即透析废液)。透析废液的再生将允许使用小体积的透析液(理想情况下小于0.5L)。透析液再生需要从废透析液中去除尿毒症溶质，并维持稳定的透析液pH值和电解质浓度。为了使透析液再生，需要清除的溶质是由健康肾脏排泄或透析过程中转运到透析液中，包括钾、磷酸盐等离子，以及尿素、肌酐和β2微球蛋白等代谢废物。磷酸盐和钾离子可以通过离子交换剂从废透析液中去除，大多数有机废溶质可以通过活性炭有效去除。重要的是，活性炭对尿素的亲和力相对较低，而尿素的日摩尔产量高于其他溶质(240-470mmol)。因此，高效再生透析液的最大挑战是尿素的去除。

02尿素的去除

尿素的去除方法主要有三种，包括酶解法、吸附和电化学分解，这里主要介绍前两种以及一种新型混合基底膜清除法。

酶解法：脲酶催化尿素水解成铵和碳酸氢盐是非常有效的。理论上，在尿毒症患者4小时的透析过程中，<1g的活性脲酶足以从透析液中完全去除尿素。在实际操作中，脲酶需要固定在一个坚固的支架上并在使用前消毒;因此，每次透析通常需要30-50g固定化脲酶。然而，尿素水解会产生铵，而铵的毒性比尿素大得多。因此，基于脲酶的尿素去除策略应配备去除铵的装置。

吸附：用吸附材料直接通过共价或非共价等方法与尿素成键，从而将尿素从血液中清除。最近的研究表明吸附剂具备有效去除透析液中尿素的潜力，其中包括无机物基吸附剂（如活性炭、硅、沸石、MXENEs）、壳聚糖基吸附剂、分子印迹聚合物（MIPs）基吸附剂和含（多）羰基化合物的吸附剂。

此外，由聚苯乙烯茚三酮、聚醚砜和聚乙烯吡咯烷酮组成的混合基底膜（MMM）也有较好的结合力（图2 A），混合基底膜的吸附原理是化学吸附+物理吸附，速率和稳定性都较高。在70℃时，混合基底膜吸附能力最高（图2 B）。因此，如何使混合基底膜在37℃时也有较高的吸附能力，还需进一步研究。

图2 混合基底膜的示意图与吸附能力

图2 A，混合基底膜吸附的原理与电子显微镜下的影像；图2 B，混合基底膜在70℃时吸附尿素的能力。

03

血液透析需要使用大面积膜进行大剂量的周期性治疗，如果提高透析膜的渗透性和生物相容性，就可以减小透析器的尺寸，并使可穿戴透析设备能够对慢性肾脏病进行持续、低剂量的治疗，其中新型人工肾膜包括聚合物膜、硅基膜、混合基质膜、由外向内的过滤、活化晶圆电去离子等方式。

聚合物膜：为了解决提高生物相容性以及防止亲水性添加剂在灭菌或长期使用期间可能会从膜上洗脱出来这些问题，人们提出了各种接枝和/或涂覆亲水性添加剂到膜上的方法。其中一种方法是用聚乙烯醇和壳聚糖涂覆聚偏氟乙烯膜，以改善其生物相容性 。此外，研究人员还将阿加曲班嫁接到聚砜膜表面或者通过将阿加曲班和mpeg-NH2固定在聚砜膜表面上，以减少血栓，提高抗凝效果。

硅基膜：硅纳米孔膜（SNM）借鉴半导体芯片制作，使膜孔隙的几何形状精准可调(如形成细长孔隙，贴合肾脏的天然纤维的均匀，细长，狭缝状的结构)，进一步降低对水的阻力适用于可植入设备。研究人员在他们的生物人工肾(BAK)中使用硅纳米孔膜。研究表明，在每周2.0 Kt/V的标准目标下，3×8小时透析需要0.17 m2的膜表面(比目前的透析器少10倍)。 2022年，一种小型动静脉包被的纳米硅膜血液透析器成功植入猪体内。研究人员在7天内进行了3次血液透析，仅通过动脉静脉压差实现血液流动。肌酐和尿素清除率与传统纤维透析器相当，但仅为血液流速的1/20，这可能有助于通过自然血压发挥功能，可能不再需要血泵。仅5× 5mm2的硅芯片表面就可以容纳一个完整的多参数医疗监护仪，包括微处理器、内存和无线通信，从而有利于实现进一步的小型化。

04

发挥一下想象力：我们制造的人工肾，一直是在制造“机器”，能否制造出活生生的、我们体内那个“有血有肉”的肾脏呢？在过去的十年里，研究人员发展了一种小规模的生物人工肾，它由条件永生化的近端小管上皮细胞(CiPTECs)在功能化的中空纤维上组成。这种生物人工肾可以与传统的透析过滤器串联，以实现与现有透析设备和持续时间的更容易集成和兼容，使其成为在临床环境中广泛使用的更可行的选择。这种方法使肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收能够同时再现，为患者提供了更全面的治疗。该系统目前面临的挑战是将生物人工肾升级到临床相关的尺寸，并开发一种生产工艺，使该设备能够负担得起维持透析。

图3：生物人工肾与传统透析过滤器串联配置的示意图

患者血液先经过传统透析设备，移除白蛋白、小分子和与蛋白质结合的尿毒素后，进入生物反应设备。在生物反应设备中，肾小管细胞对部分物质进行重吸收和转运，将白蛋白和其他对机体有用的物质返回血液中。

05

目前，便携式人工肾已经应用于临床，给患者带来便利，可穿戴人工肾设备正在开发并走向临床应用。已经在国外使用的便携式人工肾主要包括Nx‐StageSystemone，PhysidiaS3以及QuantaSC+。可穿戴人工肾的重量约5kg，临床研究证实，可穿戴人工肾可以连续工作4~8h甚至24h。可穿戴人工肾在24h内可以提供有效超滤，尿素、肌酐和磷的清除速率分别为17±10、16±8和15±9ml/min。然而，在24h的临床研究中，透析液中会出现二氧化碳气体过多和体外回路凝血，导致研究提前终止。

自动化可穿戴人工肾则是一种更为小型（2kg）的腹膜透析装置，可以显著降低透析液的使用量，并且大部分成人患者均可随身携带。2022年的一项研究表明，在14例腹透患者中，自动化可穿戴人工肾可每天工作10.5h，并连续工作3天。研究表明，自动化可穿戴人工肾可显著清除尿素（20.8下降至14.9mm；P = 0.001）、肌酐（976下降至668uM；P = 0.001）以及磷（1.7下降至1.5mM；P = 0.03），且每周的腹膜尿素清除指数，Kt/V＞1.7。患者并未出现严重不良事件，虽然有部分患者出现腹部不适，但在透析液引流或排便后即可缓解。

我们坚信，为了实现改善血液透析的重要技术突破，学术界和工业界的创新者以及包括医务工作者和肾病患者在内的其他相关人员需要在全球倡议中共同努力。期待更理想的便携式、可穿戴式以及植入式人工肾系统早日进入临床，造福广大肾脏病患者。

END

参考文献

[1]陈丽婷,宋明阳,赵建成等.便携式人工肾设备的研究进展[J].中国血液净化,2022,21(06)

[2]Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J, et al. Portable, wearable and implantable artificial kidney systems: needs, opportunities and challenges. Nat Rev Nephrol. 2023 Aug

[3]Basile C, Davenport A, Mitra S, et al. Frontiers in hemodialysis: Innovations and technological advances. Artif Organs. 2021 Feb