引言

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染会导致肝病和肝癌，每年造成全球许多患者死亡。在临床上，慢性HBV感染可以分为两类，第一类是出现肝脏病理的慢性乙肝（CHB），第二类是内在控制的、没有肝脏损伤症状的慢性HBV感染。HBV特异性的CD8+T细胞在控制HBV感染中起着重要作用，但是感染过程中这类细胞的功能会受到损伤，这些功能损伤与代谢和表型异质性相关，但是哪种HBV特异性CD8+T细胞亚群在慢性感染过程中仍然可以抑制病毒复制仍不清楚。

近日，来自德国弗莱堡大学的Maike Hofmann和Robert Thimme研究团队在Nature Immunology上发表题为Attenuated effector T cells are linked to control of chronic HBV infection的文章，发现在慢性HBV感染中，除了经典的CD8+T细胞耗竭之外，还会出现效应CD8+T细胞衰减，HBV特异性CD8+T细胞衰减表现为细胞毒性特征和效应分化程序抑制，这一过程是由抗原识别和TGFβ信号转导调控的，并且与慢性HBV感染中的病毒控制相关。

研究人员首先从慢性感染HBV的患者体内取得了HBV特异性CD8+ T细胞，进行了单细胞RNA-seq，分析其转录异质性，发现有5种不同的细胞类群。为了研究靶抗原对转录异质性的影响，他们对1056个HBV core18特异性和1284个HBV pol455特异性CD8+T细胞的单细胞转录组进行聚类分析，发现有4个类群。其中类群1中细胞毒性基因表达富集，并且主要由HBV pol455特异性CD8+T细胞组成，而其他3个类群中既有HBV pol455特异性CD8+T细胞也有HBV core18特异性CD8+T细胞，进一步分析发现大部分HBV pol455特异性CD8+T细胞表达细胞毒性和效应细胞分化标记物。因此，他们发现了在HBV慢性感染中有一类细胞毒性HBV pol455特异性CD8+T细胞亚群，这些细胞具有效应细胞特性，但同时缺少T细胞耗竭标志物。为了进一步研究这类细胞毒性CD8+T细胞在慢性HBV感染中的生物相关性，他们对来自两类HBV慢性感染患者的HBV pol455特异性CD8+T细胞进行了转录组分析，一类是内在控制病毒，不需要抗病毒治疗的患者；另一类是有慢性乙肝（CHB），需要抗病毒治疗的患者。分析发现存在3种不同的细胞类群，其中主要的细胞类群是细胞毒性细胞类群，这些细胞与病毒的内在控制强相关。在慢性HBV感染期，细胞毒性CD8+T细胞反应减弱，然后他们进行了单细胞转录组分析，发现与经典的效应T细胞相比，这些衰减的HBV pol455特异性CD8+T细胞具有独特的转录程序，并且其中TGFBR3表达特异性上调，提示TGFβ反应上调。抑制TGFβ信号通路导致HBV pol455特异性CD8+T细胞产生的IFNγ和TNF减少。因此，TGFβ信号转导可能是HBV pol455特异性CD8+T细胞衰减的核心调控因子。总的来说，这项研究揭示了在慢性HBV感染过程中存在一类衰减的细胞毒性HBV特异性CD8+T细胞类群，这类细胞与病毒的内在控制相关，为乙肝治疗提供了相关理论基础。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41590-024-01928-4

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

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